[发明专利]盐酸吉西他宾的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种盐酸吉西他宾的合成方法。 

背景技术：

盐酸吉西他宾(2’-脱氧-2’2’-二氟尿嘧啶核苷盐酸盐)是一种新的抗代谢性抗肿瘤药，对人白细胞和人肿瘤异种移植有较好的抑制作用。临床上吉西他宾尤其适用于不能手术的晚期或转移性胰腺癌及局部进展性或转移性非小细胞肺癌的治疗。 

盐酸吉西他宾的合成主要是2’-脱氧-2’2’-二氟呋喃糖(II)的合成。 

式中P代表保护基 

对于该中间体的合成，主要有两大类方法，其中以Reformatsky反应为关键反应构筑新手性的方法为主。 

例如专利US4526988，US4808614，US5223608和J.Org.Chem.(1988，2406)采用的方法，该方法就是以二氟溴乙酸乙酯和丙酮叉甘油醛的Reformatsky反应为关键反应。 

由于Reformatsky反应的温度比较高，所以其对映选择性比较差，一般需通过柱层析分离异构体，而内酯的还原又必须使用二异丁基铝氢，反应温度要求严格。 

文献syn(1992，565)采用重结晶的方法在内酯阶段分离异构体，虽然避免柱层析，但重结晶时损失较大，得率只有20％多。 

专利US6001994以二氟醋酸硫代酯和丙酮叉甘油醛的羟醛反应为关键反应。该反应需要用到丁基锂和低温反应，对设备要求较高。而且由甘油醛的手性来诱导产生新手性的选择性也并不令人满意。 

以上的方法还有一个缺点，就是在水解脱丙酮叉保护和环化这一步不可避免六员环吡喃糖内酯的生成。 

技术内容： 

本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸吉西他宾的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。 

本发明方法的应用原理是： 

以手性辅基诱导的和丙酮叉缩甘油醛进行羟醛缩合反应为关键反应，保护新生成的羟基，酸性水解丙酮叉，选择性保护伯羟基，还原切除辅基得到醛，同时实现成环，羟基磺酰化，缩合，水解脱保护，最后结晶得到盐酸吉西他宾(A)。 

具体的方法步骤为： 

①含手性辅基的化合物1和丙酮叉缩甘油醛进行羟醛缩合反应得到化合物2； 

②保护化合物2中的羟基得到化合物3； 

③酸性水解化合物3中的丙酮叉得到化合物4； 

④选择性保护化合物4中的伯羟基得到化合物5； 

⑤还原切除化合物5中的辅基得到醛，同时实现成环，得到化合物6； 

⑥将化合物6中的羟基磺酰化，得到化合物7； 

⑦化合物6和胞嘧啶缩合，得到化合物8，将化合物8进行水解脱保护，得到吉西他宾碱；吉西他宾碱在1-4碳的无水醇中和干燥的氯化氢反应得到盐酸吉西他宾； 

具体合成路线见附图1。 

其中步骤①中所用的含手性辅基的化合物为氧辅基(oxazolidinone，X＝Y＝O)、单硫代辅基(oxazolidinethione，X＝S，Y＝O)或双硫代辅基(thiazolidinethione，X＝Y＝S)；其中R₁为苯基、苄基或异丙基。 

具体结构式为： 

其中化合物1-8的具体结构式见附图1。 

其中R2为苯甲酰基、二甲基叔丁基硅基或三乙基硅基； 

其中R3为苯甲酰基、二甲基叔丁基硅基或三乙基硅基； 

其中R4为对甲苯磺酰基或甲烷磺酰基。 

其中步骤①中所述的羟醛缩合反应在有机溶剂中进行，其中有机溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙醇；反应所用的催化剂为四氯化钛、二氯化锡或氯化镁；反应所用的碱为四甲基乙二胺、四甲基丙二胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或sparteine(金雀花碱)。 

其中步骤②中所用的羟基的保护基为苯甲酰基、取代的苯甲酰基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基、甲氧甲基或苄基。优选的羟基保护基为苯甲酰基或二甲基叔丁基硅基。 

其中步骤3中酸性水解用无机酸或有机酸，其中无机酸为盐酸或硫酸，有机酸为对甲苯磺酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯甲酸或三氟甲烷磺酸。 

其中步骤④中伯羟基的保护基为苯甲酰基、取代的苯甲酰基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基、甲氧甲基或苄基。优选的伯羟基的保护基为苯甲酰基或二甲基叔丁基硅基。