[发明专利]千年健中具有β-分泌酶抑制作用的有效成分

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的2-取代-6-羟基苯甲酸化合物，其制备方法和含有其的药物组合物，及其制备治疗抗老年痴呆症药物的应用，属于医药技术领域。 

背景技术

老年痴呆病，即阿尔兹海默症(Alzheimer‘s disease，AD)，是一种中枢神经系统退变性疾病，临床表现为认知障碍、记忆逐渐减退、最终丧失思考能力、运动障碍以及生活不能自理。随着世界人口的老龄化，阿尔兹海默症成为越来越严重的危害人类健康的疾病之一。多年来临床用于治疗老年痴呆症的主要药物是胆碱酯酶抑制剂，这类药物通过作用于胆碱能神经系统，起缓解症状的作用，但不能阻止疾病的发生和发展。尽管目前关于AD的发病机制并不十分确定，但普遍认为β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)的非正常堆积是老年痴呆病的重要成因。β-分泌酶是与老年痴呆病的发生和进行密切相关的一个新靶点。它是将淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)裂解成Aβ的过程中的关键限速酶；动物体内实验证明，β-分泌酶抑制剂可以大大降低Aβ的水平，并改善与AD类似的发病症状。现已报道的β-分泌酶抑制剂：绝大多数是多肽和拟肽类化合物，仅有少数是合成的小分子杂环化合物。从天然产物中发现的抑制剂在2003年11月才有第一次报道，即儿茶酚类化合物(-)EGCG(对β-分泌酶抑制作用的IC₅₀在10^-6M水平)。迄今为止，从天然产物中发现β-分泌酶抑制剂的报告仅有3篇，除(-)EGCG外，还发现hispidin和鞣质类化合物tellimagrandin II具有β-分泌酶抑制作用(IC₅₀ 10^-5～10^-6 M)。  

千年健是天南星科(Araceae)千年健属(Homalomena)植物千年健(H.occulta Schott)的干燥根茎，主产于我国云南的东部和南部、广西的南部，为传统中药。其药性苦、辛、温；归肝、肾经；有祛风湿、强筋骨、止痛的功效。可治跌打损伤、骨折、外伤出血、四肢麻木、筋脉拘挛、风湿腰腿痛、类风湿性关节炎、胃痛、肠胃炎等。虽然已有不少文献对千年健的化学成分进行报道，但大多数文献集中于千年健挥发油的化学成分研究，因中医临床主要取其挥发油用于治疗风寒湿痹、腰膝冷痛、下肢拘挛麻木、筋骨无力等症。迄今为止未见千年健中的化学成分具有β-分泌酶抑制活性的报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的2-取代-6-羟基苯甲酸化合物。 

本发明的另一目的在于提供一种制备32-取代-6-羟基苯甲酸化合物的方法。 

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。 

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在制备预防和/或治疗老年痴呆症的药物中的应用。 

为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案： 

本发明的2-取代-6-羟基苯甲酸化合物，其中，2-取代基选自烷基、烯基和苯基取代烷基；优选的2-取代基选自C_10-24烷基、C_10-24烯基和苯基取代C_10-24烷基；更优选的2-取代基为(11′Z)-十七烯基、(6′Z，9′Z，12′Z)-十七三烯基、(9′Z，12′Z)-十七二烯基和12′-苯基十二烷基。 

本申请的发明人在研究中首次发现千年健(Homalomena occulta schott)提取物具有较好的抑制β-分泌酶的活性(10^-5μg/ml)。通过活性追踪的方法对千年健的β-分泌酶抑制活性进行的研究结果表明，千年健酚酸酯类化合物2-(11′Z-十七碳烯)-6-羟基苯甲酸(1)，2-(6′Z，9′Z，12′Z-十七碳三烯)-6-羟基苯甲酸(2)，2-(9′Z，12′Z-十七碳二烯)-6-羟基苯甲酸(3)，2-(12′-苯十二烷基)-6-羟基苯甲酸(4)为千年健中具有β-分泌酶抑制作用的主要活性成份，其中，化合物1和2为新化合物。 

从千年健中分离得到的化合物1-4的结构式如下： 

本发明还公开了上述千年健中有效成分的制备方法、检测方法和含量测定方法，其特征在于：