[发明专利]莱菔硫烷和铂类药的抗癌联合制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其是肿瘤治疗所使用的药物制剂。

背景技术

近三十年来我国肺癌的发病率和死亡率呈现持续上升的趋势，我国高发癌谱也呈明显变化趋势。20世纪70年代主要肿瘤位次为胃癌、食管癌、肝癌、肺癌及宫颈癌，2000年演变为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌。死亡率下降最明显的为宫颈癌，上升最明显的为肺癌。许多地区特别在城市，肺癌已成为第1位死亡原因。在未来的20一30年，我国肿瘤死亡率将继续上升，并将成为疾病防治中的主要问题。

顺铂类物是日前应用最为广泛的抗肿瘤药物，包括顺铂、卡铂、草酸铂等，其中应用最为广泛的是顺铂(顺式二氯.二氨合铂，也称顺氯氨铂，cisplatin，缩写为DDP)。其主要通过破坏癌细胞的DNA复制而发挥作用，具有疗效确切、抗瘤谱广、抗癌活性高等特点。研究表明顺铂对肿瘤抑制率可达61％-98％，尤其对于实体瘤和对一般化疗不甚敏感肿瘤疗效较为显著。与放射治疗联合应用时有增敏作用，还可减轻联合化疗的毒性，很多最新治疗肿瘤方案都选用了顺铂，临床应用十分广泛。但存在严重肾功能损伤、胃肠道反应、耳毒性等不良反应，因此人们在提高其疗效、降低不良反应方而作了大量工作，研究了使用方便、合理的新剂型。例如通过联合给药，顺铂可做为下列癌症的首选药物：黑色素瘤(转移)、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、食道癌、肝胚细胞瘤(动脉插管)、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌(生殖细胞瘤和上皮)、睾丸肿瘤、肾上腺皮质瘤、膀胱瘤、成神经管胚胎瘤(胚胎瘤)、胚细胞瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤。除首选之外，顺铂在许多癌症的治疗中还可用做次选药物。

顺铂与多种抗肿瘤药物有协同作用，且无交叉耐药性。例如，CN12222294C公开了含吗啉蒽环类药和抗癌剂尤其是顺铂的联合制剂。最近，顺铂与紫杉醇(taxol)联用的治疗效果更值得我们注意：有人用顺铂加紫杉醇作3h或24h灌注治疗晚期的NSCLC答应率可达到40％-50％之间，治疗晚期的SCLC答应率可达到60％以上(Ogawara：Jpn.J.Clin.Oncol，2002，32(2)：48-53)。并认为用顺铂/紫杉醇联用治疗对铂类破坏DNA的细胞毒性有增强效果，顺铂/紫杉醇联用有协同作用，对复发性SCLC有效率为69-73％.(J Clin Oncol：2001，19(1)：119-126)。另外，有人研究了紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂联合治疗、咖啡因在骨肉瘤顺铂化疗中的增效作用、黄芪注射液对顺铂化疗肾毒性减毒的增效作用、黄芪注射液对顺铂化疗肾毒性减毒的增效作用、中药薏苡仁对顺铂的增效减毒、复方杞苓口服液对顺铂的增效减毒作用以及猪苓多糖对顺铂的增效作用及其毒性的影响等。可见顺铂的抗癌谱及其应用范围正在不断扩大。

虽然，与顺铂的联合用药或者联合制剂的研究比较多，但是仍然需要寻找增效作用更强，副作用减少的联合用药和联合制剂。

十字花科蔬菜对一些肿瘤有预防作用。莱菔硫烷(sulforaphane，SFN)为异硫氰酸盐(isothiocynates，ITC)衍生物，是迄今从蔬菜中发现的最强的抗癌成分，研究表明莱菔硫烷有预防致癌因子诱发实验性肺癌、胃癌、皮肤肿瘤等肿瘤的作用。并且对人前列腺癌和人胰腺癌异种移植瘤的生长抑制有作用(SinghAV et al.Carcinogenesis 2004，25：83-90，Pham NA et al.Mol Cancer2004，3：1239-48)。对其预防肿瘤作用的机理研究发现，它在抑制前致癌物的活化，增加致癌物的解毒，抑制细菌感染，抑制促进癌细胞生长的信号通路，细胞周期阻滞，细胞凋亡及细胞活性降低等多环节上，起了重要作用。本发明人研究发现SFN在体内外能抑制人肺腺癌细胞的生长，有细胞周期阻断和诱导癌细胞凋亡的作用，提示与DDP对癌细胞的作用有相同之处，进而本发明人经过潜心研究，发现莱菔硫烷能够增加顺铂对人肺腺癌体内外的抑制作用，因而使本发明得以实现。

发明内容

本发明人的研究表明体内和体外实验莱菔硫烷和顺铂具有协同增效作用。根据本发明人的研究，上述协同作用在体内也同样存在，而且莱菔硫烷也应对具有类似作用原理的铂类抗肿瘤药产生增效作用。因此，本发明的目的之一，通过莱菔硫烷来增加铂类抗肿瘤药的抗癌效果，进而提供一种含莱菔硫烷和铂类抗肿瘤药的联合制剂，其中铂类抗肿瘤药优选为顺铂。具体来说，本发明包括以下内容：