[发明专利]胺基嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式I所示的胺基嘧啶衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化 物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个 或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病如 免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。

背景技术

目前癌症仍是最致命的疾病之一，化疗是抑制肿瘤生长和癌细胞扩散，使肿 瘤消退的重要手段。传统的化疗药物多数为直接攻击DNA或抑制其合成及功能的 细胞毒类药物，杀死癌细胞的同时也杀伤正常细胞，并只对增殖快的肿瘤有效， 副作用强。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究不通过抑制DNA合成 机理的抗癌剂的另一途径。

近年来，由于肿瘤发生发展的分子机制研究取得了惊人的进展，新药的研究 转向在癌的病因学和病理过程中起作用的特异性的分子生物靶点 (Science，1993，260(5110)，918-919.Science，1995，267(5205)，1782-1787)。 研究表明，80％以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌编码蛋白酪氨酸激酶(PTK) 中，人类各种癌症的产生和发展是和来自于蛋白酪氨酸激酶的异常细胞信号传导 有关的，恶性细胞的一个主要特点是酪氨酸激酶活性的增加。另外，正常原致癌 酪氨酸激酶的过度表达也可引起增生性疾病。实验室中已经证明：通过过分表达 或变异各种受体酪氨酸激酶，增加其活性，正常细胞能够被转化成癌细胞，恶性 转变的程度是与酪氨酸激酶活性密切相关；而且，通过利用受体的抗体或专门的 激酶抑制剂降低受体中激酶活性又能使癌变逆转(Drugs，2000，59(4)，753)。因 此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为控制肿瘤的新途径。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一种酶，除了包括受体酪氨酸激酶(RPTK)：如表皮生 长因子激酶家族的成员(例如HER1和HER2)，血小板衍生生长因子(PDGF)和在血管 形成中起作用的激酶(Tie-2和KDR)外，还包括非受体酪氨酸激酶c-Abl、Syk、 JAK和Src家族的成员(例如Sro，Fyn，Lyn，Lck和Blk)，见“造血信号转导中 的酪氨酸蛋白激酶的src家族”(FASEB J.1992，6，3403-3409)；“具有酪氨酸激 酶活性的受体的信号转导作用”(Cell，1990，61，203-212)。

慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种多能造血干细 胞增殖异常引起的恶性克隆性疾病，约占成人白血病的15％。研究发现，95％的 CML患者造血干细胞中存在一种异常的小型染色体(22q-)，即Ph染色体，是由9 号和22号染色体相互易位即t(9；22)(q34；ql1)而形成，易位导致9号染色体长 臂末端(9q34)c-Abl原癌基因在第2外显子的5端发生断裂，并与22号染色体 长臂末端(22ql1)的c-Bcr基因3端发生融合形成Bcr-Abl融合基因。该融合基因 编码的Bcr-Abl融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酶活性，导致自身酪氨酸残基 及许多重要的底物蛋白磷酸化，从而激活多条信号传导途径，使细胞在不依赖细 胞因子的情况下发生恶性转化、过度增殖、分化和凋亡受抑制。因此，可以通过 抑制过度激活的酪氨酸激酶活性而达到控制白血病细胞生长、诱导其凋亡。目前 已上市的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)能选择性地抑制慢性髓细胞白血 病(CML)患者Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶活性，从而阻断多条信号传导途径，达到 治疗白血病的目的。此外，该药还能抑制c-Kit、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、 ARG等受体型酪氨酸激酶活性。

PTK的活性不仅在许多恶性和非恶性增生性疾病中都显示出增强，而且PTK在 免疫系统的细胞调控中起关键作用。因此，PTK抑制剂会对许多种肿瘤和免疫学疾 病有影响。可以通过选择性地抑制某种受体或非受体PTK，例如Lck，或者由于各 类PTK之间的同源性，利用抑制剂抑制一种以上的PTK，从而使这些病症得到缓解。