[发明专利]具骨诱导因子控释功能的生物活性骨修复材料及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域。更确切地说，本发明涉及用于骨组织缺损修复的一种具有骨诱导因子控释功能的纳米生物活性骨修复材料及其制备方法。

背景技术

人体组织的损伤修复与重建一直是现代医学力求解决的难题。骨组织作为人体最大、同时也是最容易引起缺损的组织器官，每年有数以百万计的骨组织损坏患者需要接受手术治疗。然而迄今为止，临床上骨缺损修复与重建所采取的治疗手段都有不同程度的缺陷。自体骨移植是目前临床上使用最多的方法，但它是一种以牺牲健康部位骨组织为代价的“以伤治伤”的手段，会对供骨区造成新的缺损，且自体骨组织供区也十分有限。采用同种异体骨移植或异种骨移植尽管克服了自体骨移植“来源有限和二次损伤”的缺陷，但由于移植后的免疫排斥反应以及潜在的病源传播使得手术的失败率高达20％，再加上供体来源的限制，以及医学伦理学方面的障碍，至今尚未在临床上获得广泛应用。

人工骨替代材料是继骨移植之后临床上出现的又一骨缺损修复治疗手段。随着骨修复材料制备理论和技术、材料基础临床研究以及相关配套器械的不断发展和完善，目前已有多种人工骨替代材料在临床上获得广泛应用。然而，随着研究的不断深入和临床的应用跟踪，人们发现对于极为复杂的人体骨组织修复过程而言，上述骨缺损修复材料存在着或生物活性不足，或降解性能不理想，很难达到两者的高度统一，更难实现两者与骨组织再生速度的协调一致，难以满足骨组织修复和再生过程的要求，因而修复效果并不十分理想。而这已经成为骨修复材料进一步研究开发的“瓶颈”，并严重制约着其在临床上的广泛应用。

按照生物模拟或仿生的方法，以人体天然骨组织修复过程为基础，通过复合的方法取长补短，研制具有骨诱导特性的生物活性骨修复材料是解决上述问题的关键。近年来，骨诱导型生物材料的研究发展迅速，采用的方法主要是向材料中引入一些具有骨诱导特性的生长因子，通常采用的引入方式有如下两种：

(1)共引入，即在骨修复材料制备过程中加入骨诱导因子。文献(Saito N，Okada T，Horiuchi H，et al.A biodegradable polymer as a cytokine deliverysystem for inducing bone formation.Nature Biotechnology，2001，19：332-335)报道了一种聚乳酸、聚对二氧环己酮和聚乙二醇的嵌段共聚物，并将其与骨细胞因子直接复合以赋予材料骨诱导特性。体内测试的结果发现，该植入物具有显著的异位成骨效应。徐放，潘锦立等人在专利CN200410053245.7，“注射的凝胶型骨修复生物活性材料及其制备方法.”中，采用类似的方法公开了一种包含骨诱导因子的海藻酸钠凝胶体系。然而，由于现有的支架制备技术中经常会有有机溶剂的参与，随着基础研究的进一步深入和临床应用的进一步扩大，发现将生物活性分子直接暴露在有机溶剂中，其生物学功能会显著下降。尽管这样，这种骨诱导材料的设计策略仍在许多研究中被广泛使用。

(2)后引入，即在骨修复材料制备完成后再加入骨诱导因子。文献(WeiG，JinQ，Giannobile WV，et al.The enhancement of osteogenesis by nano-fibrousscaffolds incorporating rhBMP-7 nanospheres.Biomaterials，2007，28：2087-2096)报道了一种提高骨修复材料诱导成骨能力的方法。作者首先将重组人骨形态发生蛋白包裹在聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)共聚物中，制成纳米尺度的聚合物微球，然后将该微球接种到已制备好的聚乳酸支架材料的空隙中。采用这种方式可最大程度地保留骨诱导因子的生物学活性，但又存在引入不均匀和释放快的问题，并且还会对支架材料的空隙率和孔的通透性产生不利影响，因而使治疗效果很难如愿，应用受到限制。尽管这样，这一功能材料的设计策略还是值得借鉴的。

综上可见，优良的骨诱导因子控释载体和载体与骨修复材料间的有效复合方法是真正实现骨诱导因子的可控释放和活性维持的双重目的、提高骨修复材料诱导成骨能力的关键。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有骨诱导因子控释功能的纳米生物活性骨修复材料及其制备方法。所述骨诱导因子控释功能的纳米生物活性骨修复材料为一种骨诱导型纳米钙磷盐/胶原/聚乳酸/微囊化壳聚糖复合材料。以克服现有技术存在的上述缺陷，满足由创伤、肿瘤、感染等造成的骨组织缺损修复的需求。