[发明专利]中国人群遗传性耳聋基因SLC26A4的突变类型和突变频率及其用途

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SLC26A4基因由Everett等在一个常染色体隐性遗 传性疾病——Pendred综合征(大前庭水管或伴内耳畸形， 神经性聋和甲状腺肿)的家系中首先发现，后来Usami等 对单纯大前庭水管家系进行SLC26A4基因筛查，同样发现 该基因存在突变。SLC26A4基因又称PDS基因(Pendred syndrome，PDS)，位于人类染色体7q31，含有21个外 显子，编码含有780个氨基酸的蛋白质Pendrin。 SLC26A4基因mRNA全长4930bp(SEQ ID NO：1)， 开放阅读框架2343bp。SLC26A4基因开放阅读框架起始 于2号外显子，分布穿越剩余20个外显子。除21号外显 子(2380bp)外，其它外显子长度约为55-231bp。第21 号外显子中只有部分碱基参与编码氨基酸，其余不参与蛋白 的编码，功能上属于5’UTR区，第1号外显子功能上属于 3’UTR区。

作为PDS基因的表达产物，Pendrin主要由780个 疏水性氨基酸组成，是一种跨膜蛋白，属于离子转运体家族， 有12个跨膜区，N末端和C末端位于细胞内。Pendrin参 与转运机体内氯/碘离子，氯/甲酸根、氯/碳酸氢根离子和 蔗糖转运。Pendrin主要表达于甲状腺，在内耳、胎肾和胎 脑中也有分布。在甲状腺，Pendrin表达于滤泡上皮细胞顶 端亚膜单位。Royaux认为Pendrin作为甲状腺上皮细胞 内碘的顶端转运子，将细胞内碘转运到滤泡腔，与甲状腺过 氧化物酶作用导致碘的有机化，并与甲状腺球蛋白结合，维 持甲状腺的正常功能。在内耳，Pendrin表达于内淋巴管、 内淋巴囊、椭圆囊、球囊以及Corti’s器外沟细胞、根细胞、 螺旋突上皮细胞和血管纹梭形细胞等处。内淋巴管和内淋巴 囊与内淋巴液代谢有关，Pendrin可能作为氯离子转运体调 节内淋巴液的离子平衡，同时作为碳酸氢根离子转运体将血 管纹内空间的碳酸氢根分泌入内淋巴液，碳酸氢根的堆积将 限制保护性谷胱甘肽的产生从而增加自由基压力，碳酸氢根 的移除有助于保护血管纹免受自由基损伤，维持其正常功 能。

近年来多项研究表明SLC26A4基因突变与Pendred 综合征和单纯大前庭水管有密切关系。大前庭水管是儿童感 音性耳聋中能够通过影像学手段明确诊断的较为常见的疾 病，Valvassori和Clemis 1978年在对3700例颞骨连续 分层扫描中发现有50例大前庭水管。此病出生时可能听力 正常，或伴有轻度至中重度的听力损失，患儿早期多有较好 的言语能力，听力逐渐下降。听力下降的诱发因素多为头部 外伤、颅内压增高、感冒等，因堕床、儿童玩耍或体育活动 中的轻度碰撞可能造成明显的听力下降。此类患儿残余听力 较好，语言学习能力强于聋哑学生的平均水平，明确的诊断 有利于及时采取适当的生活监护措施防止外伤而保护残余 听力。

据估计，世界范围内儿童语前聋患者中4-10％由 Pendred综合征导致，但在我国Pendred综合征的报道还 较少。高分辨率颞骨CT扫描发现20％儿童感音神经性聋患 者伴有内耳畸形，其中以大前庭水管和Mondini畸形最为 常见。

Reardon等报道在家族性大前庭水管患者中 SLC26A4基因突变检出率高于散发病例。在大前庭水管或 Mondini畸形患者中，82％多发患者家庭和30％单发患者 家庭能检测到SLC26A4基因突变。

大前庭水管患者中SLC26A4基因突变检出率分别为： 中国人97.9％；日本人78.1％；韩国人92.31％；高加索 人40％。由SLC26A4基因突变导致或与其相关的非综合 征耳聋患者的比例分别是：东亚至少5％的语前聋病人携带 SLC26A4基因突变；南亚约5％的常染色体隐性遗传性耳 聋病人携带SLC26A4基因突变；高加索人约4％；英国 3.5％；中国14.54％。