[发明专利]一种含有阿德福韦酯的复方药用组合物及其制备方法、用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途，属于医药技术领域。

背景技术

长期核苷(酸)类似物治疗所面临的主要问题之一是抗病毒耐药突变株的选择。耐药突变株得以筛选的发生率与治疗前的血清HBV DNA水平、病毒抑制的速度、疗程及以往核苷(酸)类似物治疗史等因素有关。基因型耐药的发生率还与耐药突变检测方法的敏感性及所检测的患者群体有关。

HBV对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升，一般用抗病毒药物浓度(IC50)测定，IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加，需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变，形成新的病毒基因序列，一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。发生变异的病毒常可改变其生物学特性，给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题。因此加强HBV变异的研究，具有重要的生物学及临床意义。

HBV对拉米夫定耐药是HBV DNA聚合酶突变所致。耐药基因位点(YMDD)位于聚合酶的C区(rtM2041或rtM204V)，分别是YMDD中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)或缬氨酸(V)所替代，形成YIDD或YVDD变异，这两种变异分别是HBV基因组第739位碱基腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A→G)和第741位碱基鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(G→T)。拉米夫定作用靶位为HBV DNA聚合酶C区。有研究表明，拉米夫定与HBV逆转录酶的亲和力与位于第552位氨基酸侧链长度有关，异亮氨酸和缬氨酸取代蛋氨酸，使侧链氨基酸长度缩短，使逆转录酶dNTP结合区增大，不适于拉米夫定结合，从而诱发耐药性。此外，位于逆转录酶B区第528位亮氨酸被蛋氨酸取代(L528M)，可增加HBV的复制能力和耐药性。

拉米夫定所诱导的YMDD变异的比例随着服药时间的延长而增加，第1年、2年、3年、4年的耐药发生率分别为14％、38％、49％和66％。当变异株成为优势株时，就可能出现耐药，病毒重新活跃复制，病毒载量升高。

阿德福韦酯是第一个核苷酸类似物，它的二磷酸结构形式能直接抑制DNA聚合酶，进而抑制HBV复制。它的抗病毒作用位点不同于拉米夫定，这也是HBV对阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。阿德福韦酯的抗病毒疗效与拉米夫定类似，只是在初始阶段病毒负荷下降的速度较慢。在长期接受阿德福韦酯治疗的病例中也发现了耐药变异株(N236T或A181V)，但其发生率很低。对于HBeAg阳性病人，应用阿德福韦酯1年、2年、3年时耐药发生率分别为0、1.6％和3.1％。HBeAg阴性患者1年、2年、3年的耐药发生率分别为0、3.0％和5.9％～11％。所有拉米夫定耐药株对阿德福韦酯均敏感，而阿德福韦酯耐药株对拉米夫定也敏感。到目前为止，还没有发现同时对这两种抗病毒药物都耐药的病毒株。

根据阿德福韦酯初始治疗作用慢、耐药率低的特点，比较适用于肝脏基础稍差的病人，能尽可能减少因病毒变异所造成的病情反复。正是由于阿德福韦酯有这样的特点，不适合用于因病毒复制所致的重症肝炎病人，在替代拉米夫定治疗YMDD变异株时，要与拉米夫定重叠使用1～3个月，根据病毒和肝功能的情况调整治疗。

恩替卡韦是环氧羟碳脱氧鸟苷，三磷酸结构形式的恩替卡韦主要通过抑制病毒聚合酶的引导、从前基因组到负链的逆转录和DNA正链合成。恩替卡韦可抑制耐拉米夫定毒株的复制，但抗病毒活性降低。体外实验表明，拉米夫定耐药株对恩替卡韦的敏感性低于野毒株，HBV变异位点为rt184、rt202、rt250，可能是通过限制恩替卡韦与HBV多聚酶的结合从而导致耐药发生。恩替卡韦对不同变异病毒株抗病毒活性降低程度不同，对M204I变异株要求恩替卡韦浓度增高(约30倍)。III期临床研究结果显示，对发生YMDD变异者将恩替卡韦剂量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时对恩替卡韦的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8％，只有在感染拉米夫定耐药变异株的病人，才会出现恩替卡韦耐药表型。

我公司经过药理学研究，发现：当阿德福韦酯与其它另外一种类核苷(酸)抗病毒药物合用时，能显著预防其耐药性的形成。

发明内容

本发明的目的是提供了一种以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的复方药用组合物。