[发明专利]一类新型的水溶性薁衍生物、制备方法及其药用组合物

说明书

技术领域

本发明提供一类新型的水溶性薁衍生物、制备方法及其药用组合物。属于医药技术领域。

背景技术

薁的基本结构为环戊二烯并环庚三烯，是原产南欧的菊科植物春黄菊中的挥发油有效成分，包括1-甲基-7-异丙基薁、八氢化薁类、甲撑六氢化薁类等，具有抗炎活性。薁本身不溶于水，溶于一般的有机溶剂，在无机酸中分解后溶解。经过结构修饰后的薁，主要是连接碳原子数1～4个的烷基和磺酸基，水溶性和对酸的稳定性也大大增加。

现代药理研究表明，水溶性薁类化合物具有下述作用：抑制多种致炎物质引起的炎症，且作用较为持久；通过局部直接作用抑制炎性细胞释放组胺；增加黏膜内前列腺素E₂的合成，促进肉芽形成和上皮细胞新生；降低胃蛋白酶的活性。对由阿司匹林造成的溃疡给予本品，发现胃黏膜内氨基己糖含量增加，而胃蛋白酶量减少，PH2.0时药减少75％，PH3.5时药减少78％，具有明显的促进溃疡愈合的效果；将阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸钠等非甾体抗炎药单独或与本品合用给予大鼠，5或10天后可见合用组较单独用药组氨基己糖量增加，溃疡形成受到抑制，且不影响非甾体抗炎药的吸收。临床上可用于各种原发性的急、慢性胃炎，胃或十二指肠溃疡，胃癌或胃切除等并发的继发性胃炎，贫血，各种传染病、肝炎、胆石症等病症并发的激发性胃炎。

现代药理研究也表明，一些金属离子对胃肠道疾病，尤其是溃疡类疾病，具有特殊的功效。例如，锌离子能促进粘膜再生，加速溃疡愈合，有类似前列腺素的细胞保护作用。锌是在十二指肠和近端小肠内吸收，人体锌的主要排泄途径为肠道，因此长期服用不引起体内主要脏器微量元素的改变，也不引起锌的蓄积。铋离子能促进黏液的分泌，在一定程度上可以促进溃疡愈合，同时由于铋与细菌细胞壁及壁浆周围膜形成复合体，可抑制幽门螺杆菌一些酶的产生，如尿素酶、触酶和脂酶等，这些酶能够影响细菌的微生长环境，因此比具有杀灭幽门螺杆菌的作用。镁离子有导泻作用，可防止某些抗溃疡药引起的便秘症状，同时镁还具有解痉、镇静的作用，可缓解溃疡病人的疼痛。

发明内容

本发明提供一类新型的水溶性薁衍生物，这类化合物具有如下通式(I)：

其中M为金属离子，包括钠、钾、锌、镁、铋，n为1～3的整数，X为0、0.5、1、1.5、2、2.5、3。

本发明优选的化合物为：

1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸锌(I₁)

1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸铋(I₂)

1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸镁(I₃)

这一新类型的水溶性薁衍生物把水溶性薁和这些特殊的金属离子结合到一起，对溃疡类疾病可以有协同或相加作用。

本发明还提供了这些衍生物的制备方法。由愈刨薁作为起始原料，经磺化引入磺酸基，最后中和成盐。

本发明还提供了这些衍生物的药物组合物，该组合物必要时含有药物可接受的载体。本发明的药物组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等，更优选的是颗粒剂、片剂。

在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的化合物0.1～100mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1～99.9％。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1  1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸锌(I1)