[发明专利]一种新型的甘草次酸衍生物、制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明提供一类新型的甘草次酸衍生物、制备方法、药用组合物及其医药用途。属于医药技术领域。

背景技术

甘草属于豆科植物，分布于我国西部及俄罗斯等欧洲国家，且在许多国家广为药用。其主要药理学活性物质是甘草酸及其苷元甘草次酸等。甘草酸类药物在人体内的代谢过程已比较清楚，此类药物经胃酸水解或经肝中β-葡萄糖醛酸酶分解为甘草次酸，再在肝肠循环中经肠内菌作用部分生成3-表-甘草次酸及少量3-脱氢甘草次酸而发生药物活性。故甘草酸类药物的作用实质上是甘草次酸发挥的效用。

现代医学研究表明，甘草次酸及其衍生物具有抗炎、抗溃疡、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒、非典病毒等)、抗肿瘤、抗过敏等多方面的作用，已作为抗炎药治疗多种炎症和皮肤病。但是，该类药物长期服用可引起类醛固酮增多症，其特征是钠潴留、钾排泄增多，从而导致水肿、高血压、四肢瘫痪和低血钾症等。另外，也有报道甘草次酸能引起动物甲状腺中度抑制，有降低基础代谢率的作用。

为了降低上述毒副作用以及改善甘草次酸的溶解性、吸收性等，国内外科学家们从其母体结构人手进行化学修饰和结构改造，设计合成了许多有效的甘草次酸衍生物，主要是对甘草次酸的3位羟基和30位羧基进行结构修饰。其中，对甘草次酸的3位羟基进行半琥珀酸酯化后得到的衍生物可直接与溃疡部位的上皮细胞接触，增加胃黏膜的黏液分泌并增加其粘度，减少胃上皮细胞的脱落；同时在胃内能与胃蛋白酶结合，抑制酶的活力，从而保护溃疡面，促进组织再生和愈合。临床上可用于胃溃疡、十二指肠溃疡等肠胃疚病。

现代药理研究证明，一些金属离子对胃肠道疾病，尤其是溃疡类疾病，具有特殊的功效。例如，锌离子能促进粘膜再生，加速溃疡愈合，有类似前列腺素的细胞保护作用。锌是在十二指肠和近端小肠内吸收，人体锌的主要排泄途径为肠道，因此长期服用不引起体内主要脏器微量元素的改变，也不引起锌的蓄积。铋离子能促进黏液的分泌，在一定程度上可以促进溃疡愈合，同时由于铋与细菌细胞壁及壁浆周围膜形成复合体，可抑制幽门螺杆菌一些酶的产生，如尿素酶、触酶和脂酶等，这些酶能够影响细菌的微生长环境，因此也具有杀灭幽门螺杆菌的作用。镁离子有导泻作用，可防止某些抗溃疡药引起的便秘症状，同时镁还具有解痉、镇静的作用，可缓解溃疡病人的疼痛。

发明内容

把甘草次酸的衍生物和这些特殊的金属离子结合到一起，对溃疡类疾病可以有协同或相加作用。正是基于此，我们设计并合成了一类新型的甘草次酸衍生物。这类化合物具有如下通式(I)：

其中M₁、M₂是金属元素，包括钠、钾、锌、镁、铋，M₁和M₂可以相同，也可以不相同。

本发明优选的化合物为：

甘草次酸半琥珀酸酯锌盐(I₁)

甘草次酸半琥珀酸酯铋盐(I₂)

甘草次酸半琥珀酸酯镁盐(I₃)

本发明还提供了这些衍生物的制备方法。由甘草次酸作为起始原料，与琥珀酸衍生物(包括琥珀酸、琥珀酸酐等)酯化，最后成盐而得。

本发明还提供了这些衍生物的药物组合物，该组合物必要时含有药物可接受的载体。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等，更优选的是胶囊剂、片剂。

在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日口服三次，每次1～2剂，如：1～2粒或片。

本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的化合物10～100mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1～99.9％。

具体实施方式