[发明专利]N－杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物

说明书

本申请是申请日为1998年12月3日，申请号为98814099.3(PCT国际申请号PCT/US98/25573)的专利申请的分案申请。 

相关申请 

本申请是由Hamilton等人于1998年6月3日申请的名称为“N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物”、申请号为60/087,788的美国专利申请和由Hamilton等人于1998年9月18日申请的名称为“N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物”、申请号为60/101,077的美国专利申请的部分继续申请。 

发明背景 

1.发明领域 

本发明涉及新的N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物，其制备，以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。 

2.相关技术描述 

已经发现微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素可刺激PC12细胞中的神经突赘疣和称为背部根神经节细胞(DRGs)的感觉神经元。Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994年91卷，3191-3195页。在全部动物试验中，FK506在坐骨神经损害的动物中都表现出面部神经损伤后的刺激神经元再生作用并导致功能恢复。 

有数个影响中枢神经系统中的特定神经元总体的神经营养因子已经确定。例如，已经假定阿耳茨海默氏病是源于神经生长因子(NGF)的减少或损失。由此建议用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑源神经因子(BDNF)、神经胶质神经因子、眼睫毛神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病患者以提高退化的神经总体的存活。 

由于大蛋白向神经系统目标的输送和生物可获得性的困难而妨碍了这些蛋白质在各种神经病态中的临床应用。相反，具有神经营养活性的免疫抑制剂药物相对较小，并具有优良的生物可获得性和专一性。但是当长期服用时，免疫抑制剂表现出许多潜在的严重的副作用，包括肾中毒如血管小球过滤的削弱和不可逆间质纤维变性(Kopp等，1991，J.Am.Soc.Nephrol.1：162)；神经病理性短缺如无意识的震颤或者非特定的小脑绞痛如非定域头疼(De Groen等，1987，N.Engl.J.Med.317：861)；以及高血压及其并发症(Kahan等，1989，N.Engl.J.Med.321：1725)。 

因此需要可用于提供神经营养作用并可用于治疗神经变性紊乱的小分子化合物。 

毛发脱落可能有多种情况。这些情况包括雄性型脱发、老年脱发、斑秃、伴随基础皮肤损害或肿瘤的疾病、以及系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱。产生毛发脱落的原因非常复杂，但是在某些情况下可归因于年龄、遗传因素、雄性激素致活、输送至毛囊的血液缺乏、以及头皮异常。 

免疫抑制药物FK506、雷怕霉素和环孢菌素作为有效的T细胞专用免疫抑制剂是众所周知的，并且对器官移植后预防移植物排斥很有效。FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994，102，160-164；Jiang等，J.Invest.Dermatol.1995，104，523-525)和环孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995，9，64-69)的局部施用但非口服以剂量依赖方式刺激毛发生长已有报道。一种形式的毛发脱落，斑脱，已知是与自体免疫活性有关；因此期望证明局部施用免疫调节化合物能对治疗这种类型的脱发有效。FK506的毛发生长刺激作用是覆盖FK506及其相关结构的用于刺激毛发生长的国际专利的主题(Honbo等，EP 0 423 714 A2)。Honbo等人公开了相对较大的三环化合物，其免疫抑制效果是已知的， 作为毛发恢复剂的用途。 

FK506以及相关试剂的毛发生长和恢复效果已在许多美国专利中公开(Goulet等，USP5,258,389；Luly等，USP5,457,111；Goulet等，USP5,532,248；Goulet等，USP5,189,042；Ok等，USP5,208,241；Rupprecht等，USP5,284,840；以及Organ等，USP5,284,877)。这些专利要求保护FK506相关的化合物。虽然他们没有要求保护毛发恢复的方法，但是他们公开了FK506用于毛发生长的已知用途。类似于FK506(以及在Honbo等人的专利中所要求的变化范围)，在这些专利中所要求的化合物都相对较大。而且这些引用的专利都与用于自体免疫相关疾病的免疫调节化合物有关，其中FK506的作用是众所周知的。