[发明专利]β－榄香烯氨基酸衍生物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物，尤其涉及一种β-榄香烯氨基酸衍生物及其合成方法和用途。

背景技术

癌症是目前严重危害人们生命健康的常见病，β-榄香烯(β-Elemene)是近年来我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的抗癌有效成分，其分子式为C₁₅H₂₄，结构式如下：

董金华等报道了一系列β-榄香烯抗癌化合物(董金华，β-榄香烯系列抗癌化合物的研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1995)；CN1462745专利申请公开了β-榄香烯嘧啶类衍生物；CN1462746公开了β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法；CN1153168专利公开了榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物。宫国梁合成了哌啶基和吗啉基β-榄香烯衍生物，进行了系列衍生物的合成探索，对于芳杂环取代β-榄香烯单一异构体的合成，褚长虎做了有益的探索，得到了单一异构体化合物，产率较高，纯度亦很好。肖远胜利用组合化学的方法合成了一系列衍生物，其中的一个重要的中间体是β-榄香烯哌嗪衍生物。β-榄香烯作为中药已经应用于临床，但由于水溶性极差，限制了它的临床应用，因此，如何提高其水溶性一直倍受关注。氨基酸是蛋白质的基本组成单元，在人类生命活动中有重要作用。引入氨基酸结构单元，一方面可改善水溶性，另一方面可增强β-榄香烯在肿瘤细胞中的吸收。

发明内容

本发明要解决的技术问题即是通过将β-榄香烯分子中引入氨基酸基团，制备出一系列具有良好的水溶性和生物相容性的β-榄香烯氨基酸衍生物。

由此，本发明提供式I所示的β-榄香烯氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，R¹、R²独立地为H或氨基上有一个氢原子被取代的氨基酸，条件是R¹、R²不同时为H。

本发明所述的氨基酸是指结构式中带有至少一个氨基(-NH₂)和至少一个羧基(-COOH)的化合物，其可以为天然氨基酸，包括带有非极性基的中性氨基酸如α-氨基丙酸(L-丙氨酸)、苯丙氨酸等，带有极性基团但不带电荷的中性氨基酸如丝氨酸等，以及酸性氨基酸和碱性氨基酸。

所述的氨基酸也可以为分子式为NH₂(CH₂)_nCOOH的非天然氨基酸，其中n为2～10的整数，例如n为2的β-氨基丙酸(β-丙氨酸)，或n为3的γ-丁氨酸；或者是NH₂(CH₂)_mC₆H₅COOH的非天然芳香族氨基酸，其中m为0～3的整数，优选m＝1，如对甲氨基苯甲酸。

所述的盐可为各种盐，如有机酸或无机酸与β-榄香烯氨基酸衍生物上的N，或有机碱或无机碱与COOH形成的各种盐。

另外，本发明还提供上述β-榄香烯氨基酸衍生物的合成方法。同现有技术(如上述背景技术中提及的专利文献)相类似，本发明的合成方法也是从式II化合物β-榄香烯氯代物(氯代β-榄香烯)出发来合成，包括将式II化合物β-榄香烯氯代物与氨基酸溶于乙醇中，加入碱性催化剂，在10～100℃下反应1～48小时；

其中，X¹、X²独自地为H或Cl，条件是X¹、X²不同时为H。

本发明的合成方法中，氨基酸与β-榄香烯氯代物的物质的量比(摩尔比)无特殊要求，较佳地为1∶1～3。

所述的碱性催化剂可为各种无机碱性催化剂，如KOH或NaOH，以及有机碱性催化剂，如1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)和1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)中的一种或几种。所述的β-榄香烯氯代物与碱性催化剂的物质的量比(摩尔比)可为1∶0.35～1.10。

较佳地，本发明合成方法中所述的乙醇浓度优选70～80v/v％，反应温度优选60～70℃，反应时间可为8～48小时。

使用本发明的合成方法反应完毕后，蒸去溶剂，加入二氯甲烷，调pH为1～2，如出现沉淀，则过滤得到的沉淀物即为纯的β-榄香烯氨基酸衍生物，如不出现沉淀，则用氯仿或二氯甲烷萃取，可进一步经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇洗脱即可得到纯的β-榄香烯氨基酸衍生物。