[发明专利]抗癌化合物ZD1839的新晶形、其制备方法及含该晶形的药用组合物

说明书

本申请为一项发明专利申请的分案申请，其母案的申请日为2003年2月24日、申请号为03809162.3(PCT/GB03/00794)、发明名称为“新型晶形抗癌化合物ZD1839”。

技术领域

本发明涉及药用化合物的特殊晶形、所述晶形的制备方法、所述晶形在纯化所述药用化合物中的用途、包含所述晶形的药用组合物以及所述晶形在治疗中的用途。

背景技术

国际专利申请WO 96/33980在实施例1中公开了化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。所述化合物为表皮生长因子受体(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbB1的抑制剂，具有抗增生活性(如抗癌活性)，因此可用于人体或动物体增生性疾病如癌症的治疗方法中。

所述化合物具有式(I)的结构：

其现名为Iressa(注册商标)和gefitinib(美国使用的名称)，代码号为ZD1839，化学文摘登记号184475-35-2。

国际专利申请WO 96/33980的实施例1的主题公开了式I化合物的制备方法：用乙酸乙酯和甲醇的混合物(4∶1)作为洗脱液，通过硅石柱色谱纯化，然后在甲苯中重结晶，所述化合物制备后据称熔点为119-120℃。上述专利申请的实施例10的主题公开了式I化合物另一个合成途径，所述途径涉及用二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1)作为洗脱液，通过硅石柱色谱纯化，然后在甲苯中重结晶。在国际专利申请WO 96/33980的实施例1和10中都没有具体公开式I化合物是结晶形还是非晶形。此外，在上述实施例中也没有具体公开所述化合物是否可以溶剂化的形式存在。

据国际专利申请WO 96/33980所称，该专利申请中公开的喹唑啉衍生物可以溶剂化的形式和非溶剂化的形式存在，如以水合形式存在，且该专利申请中公开的发明包括所有这样的具有抗增生活性的溶剂化形式。但是，该专利申请没有公开具体水合形式，也没有公开具体溶剂合物。

发明内容

我们现已发现式I化合物的某些形式，包括所述化合物的某些溶剂合物，是具有有利性质的晶体物质。

某化合物特定晶形的物理性质可与该化合物任何其它晶形或非晶形的物理性质不同，这样的物理性质可明显影响该化合物的化学和药学加工性能，当该化合物进行商业规模的制备和使用时尤为如此。例如，一化合物的各晶形在物理性质上会有差异，如在晶体大小和形状、熔点、密度、吸湿性和稳定性方面会有差异。这样的差异可改变该化合物的机械处理性质(如固体物料的流动特性)和该化合物的压缩特性。一化合物的不同晶形可具有不同的热力学稳定性。一般而言，较为稳定的晶形(例如较为稳定的多晶型物)是更适合进行商业规模的配制和加工的物理形式。

例如，加工较不稳定的晶形(如较不稳定的多晶型物)时会出现问题。如在压片方法中使用的压缩力会将一些较不稳定的晶形转化为较为稳定的晶形，导致在配制的产品中较为稳定的晶体生长。这可能不合人们的需要，因为任何这样的结晶过程都会破坏片剂的完整性，造成片剂强度减低，容易破碎。此外，如果存在这样的两种晶形的不定比例混合物，则活性化合物的溶解速率和生物利用率都可能发生变化，因为例如各晶形可具有不同的颗粒大小。众所周知，颗粒大小会影响具有药学活性的化合物的溶解速率和生物利用率。产物的质量也因此会受影响，变得不合人们的需要。

另外，要制成胶囊剂或片剂的药用化合物优选用其最稳定的晶形(例如最稳定的多晶型物)来制备，而不是用其亚稳相晶形或各晶形的混合物来制备，因为存在这样的要求，即要向有关管理当局证明所述化合物的成分得到控制而且稳定。如果在片剂中只存在热力学上较不稳定的晶形(如较不稳定的多晶型物)，或所述晶形与热力学上较为稳定晶形混合存在，则要控制所述片剂的成分(例如所述片剂的多晶型物成分)将十分困难，因为在储存过程中热力学上较为稳定的晶形的量会趋于增加。

因此，以上这些因素对所述化合物的固相片剂或胶囊剂剂型会有影响，对其混悬剂剂型也会有影响。