[发明专利]一种腺嘌呤双膦酸盐及其制备方法和其在药物制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的双膦酸盐及其制备方法和其在药物制剂中的应用。

背景技术

双膦酸盐类(bisphosphates)药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，是一种焦磷酸盐类似物，是将后者中的P-O-P键用P-C-P键代替，用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，以及多发性骨髓瘤(MM)、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等各种骨代谢性疾病。特别是适于治疗“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症。最新研究表明，双膦酸类药物还可以通过促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长因子的释放，影响肿瘤细胞粘附、侵袭和活力等机制，从而发挥抗肿瘤的作用。

目前临床应用的双膦酸盐类药物有以下四种：第一代双膦酸类药物Etidronate(依屈膦酸钠)、clodronate(氯屈膦酸钠)、第二代双膦酸类药物pamidronate(帕屈膦酸钠，简称aPD)、第三代双膦酸类药物zoledronate(cGP-42446)。这些药物虽然在治疗各种骨代谢性疾病上发挥了重要作用，但在临床应用中都发现其存在一定的不足之处。如每天口服Etidronate无临床效果，每天口服clodronate确实减少了溶骨性病灶的发生，但对骨痛、病理性骨折发生率无明显效果。aPD口服药物的低吸收率。Zoledronate尚待进一步的临床验证。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新的双膦酸盐，同时提供一种该盐的的制备方法和其在药物制剂中的应用，以期为临床用药提供更多、更好的用药选择。

本发明的目的是这样实现的：

本发明的提供新的双膦酸盐为腺嘌呤双膦酸盐，其化合物的结构为式(I)或式(II)。

其中式(I)化合物的化学名称为[2-(6-氨基-嘌呤-9～基)-1-羟基-膦酰乙基]膦酸(以下简称化合物I)。

其中式(II)化合物的化学名称为[3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-羟基-膦酰丙基]膦酸(以下简称化合物II)。

本发明的提供腺嘌呤双膦酸盐的制备方法如下：

其化合物I的制备方法：包括以下步骤：

(a)在室温条件下，腺嘌呤加入有机溶剂(二甲基甲酰胺)，加热至80--100℃后，加入无水碳酸钠反应后，加入一氯乙酸乙酯，生成(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯。

(b)(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯与盐酸反应，生成(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸。

(c)在亚磷酸介质中加入(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸反应后，加入三氯化磷，在酸性条件下，反应生成[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-羟基-膦酰乙基]膦酸。

(d)[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-羟基-膦酰乙基]膦酸加入碱液生成[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-羟基-膦酰乙基]膦酸盐。其中的碱液可以是氢氧化钠溶液，也可以是碳酸钠溶液。

化合物I的合成路线为：

其化合物II的制备方法：包括以下步骤：

(a)腺嘌呤在无水乙醇、苯混合介质中(其混合比例不需严格限定，一般约为1∶8)，加热蒸馏，加入金属钠后，缓慢滴加丙烯酸乙酯，加热回流，将反应液蒸馏浓缩，收集3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-丙酸乙酯；

(b)将3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-丙酸乙酯加入盐酸溶液反应后，加入固体氢氧化钠中和至pH约为3-4，收集3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-丙酸；

(c)在亚磷酸介质中加入3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-丙酸，反应后加入三氯化磷，生成3-[(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-羟基-膦酰丙基]膦酸；

(d)3-[(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-羟基-膦酰丙基]膦酸加入碱液生成3-[(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-羟基-膦酰丙基]膦酸盐。其中的碱液可以是氢氧化钠溶液，也可以是碳酸钠溶液。

化合物II的合成路线为：

现已研究的双膦酸分子，结构中具有大量的环状侧链，其中包括含芳香环、五元杂环、六元杂环及少量稠环，但含腺嘌呤的双膦酸盐化合物至今未见报道。腺嘌呤是由含4个N原子的稠杂环嘌呤及6位侧链氨基组成，其自身具有生物活性，本发明设计合成以腺嘌呤为侧链取代基的双膦酸化合物，在其杂环的9位连接烷酸，然后将其膦酸化而得到含腺嘌呤的新的双膦酸化合物。