[发明专利]新的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及这些偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物在制备病毒性肝炎治疗药物方面的应用；本发明还涉及胆汁酸的核苷衍生类物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。 

背景技术

病毒性肝炎是威胁人类健康的的重大疾病。全球乙型和丙型肝炎病毒感染人数分别高达3.6亿和1.7亿，而我国分别有1.2亿和0.4亿人感染乙肝病毒或丙肝病毒。乙型和丙型病毒性肝炎大多数将衍变为慢性肝炎，而慢性肝炎的发展将导致肝纤维化、肝硬化或肝癌等恶性肝病。 

抗病毒治疗可抑制和清除肝炎病毒，改善肝功能，抑制肝组织炎症、坏死和纤维化病变，提高生活质量，降低传染性，减少或减缓肝硬化和肝癌的发生并最终降低病死率。因此，治疗病毒性肝炎的根本途径是抗病毒治疗。虽然抗病毒治疗在近十年中取得了重要进展，但是远不能满足临床的需求。如干扰素治疗，疗效不肯定，副作用较大；抗乙肝病毒药物拉米夫定长期用药，易产生耐药性，用药2年后耐药性发生率高达40-50％，由此引发肝炎的急性发作等严重后果；阿德福韦酯具有剂量限制性的肾脏毒性，在临床安全剂量下难以快速抑制病毒复制，起效慢。目前唯一的治疗丙肝的小分子化学药物利巴韦林，小剂量疗效不确切，大剂量可引起严重的毒副作用特别是血液毒性。 

通过肝靶向给药技术将化学治疗药物选择性的投放于肝脏，能够减轻或避免其全身的毒副作用。将药物与含有半乳糖残基的糖蛋白或寡肽偶联，利用肝实质细胞上去唾液酸糖蛋白受体对半乳糖残基特异性的识别和结合作 用，可以将药物选择性投放于肝细胞。如将利巴韦林与乳糖化白蛋白或乳糖化多聚赖氨酸偶联，可以将利巴韦林选择性投放于肝细胞，靶向药物抑制小鼠肝炎的有效剂量只有游离药物的1/2-1/3；将阿德福韦与含半乳糖配基的寡肽载体偶联形成的偶合物，能够将阿德福韦选择性的投放于肝细胞，阿德福韦的肝/肾浓度比由0.058提高到1.86至2.69；反义寡核苷酸与肝靶向载体半乳糖化赖氨酸交联形成的肝靶向反义核酸在大鼠静脉给药后，肝脏摄取高达77％，而游离反义核酸的肝摄取率只有19％，肝实质细胞的摄取率提高了60倍；秋水仙碱-乳糖化血清白蛋白偶合物，抗肝纤维化疗效比秋水仙碱更好；将抗肿瘤药物阿霉素与乳糖化血清白蛋白偶联，能够避免其心脏副作用。 

但是，以乳糖化白蛋白或乳糖化多聚赖氨酸等大分子为载体的肝靶向药物易被网状内皮系统清除、载药量小、化学组成复杂，需注射给药。  胆汁酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基，胆酸口服后通过主动转运途径由肠道吸收进入肝脏，具有高度的器官特异性和较高的转运能力；因此，以胆酸为靶向载体，不但能够实现药物的肝靶向性，减少毒副作用，而且能够提高药物的口服生物利用度；作为内源性的天然配基，胆酸具有较好的生物兼容性好。 

发明内容

本发明提供由下列结构式所示的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物： 

结构式中，R代表OH(胆酸)或H(熊去氧胆酸)，A代表氨基酸，n为1-3的整数，氨基酸的构型为D型或L型。 

D代表如下结构： 

利巴韦林单磷酸酯            阿德福韦                  阿糖腺苷单磷酸酯 

本发明还提供式IV或式VIII所示的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由分子中的羧基与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。 

本发明另一方面还提供IV或式VIII所代表的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。 

本发明另一方面还提供含有IV或式VIII所代表的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。 

本发明另一方面还提供通过给于有效治疗量的式IV或式VIII所代表的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合物治疗肝炎、肝纤维化及肝硬化等肝脏疾病的方法。