[发明专利]应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及的是制备氯诺昔康微细颗粒的工艺，特别涉及的是应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺。

背景技术

就药物而言，颗粒的大小可以直接影响到药物的被吸收程度和药效。一般来说，药物颗粒越小越比较容易溶解在人体的体液内，能被人体较完全地吸收，从而起到很好的疗效，较大颗粒的药物则因为溶解的速度较为缓慢，很难能被完全吸收利用而达到期盼的药效。

现有技术中，药物颗粒的细化通常采用压碎法、球磨法、溶液法、超临界流体结晶技术来实现。但是，前两种方法得到的颗粒粒径分布常常较宽，很难满足现今高新技术的要求；溶液法虽然能获得较窄的颗粒粒径分布，但所用的有机溶剂时常会残留在颗粒中而引起不必要的副作用；超临界流体结晶技术是制备纳米微米药物的新方法，其原理是利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液在超临界状态下混合从喷嘴喷出，在几十微秒内形成纳米微米级微粒。通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，可以控制药物粒度、晶型甚至从同素异形体中选择需要的形态。超临界流体结晶技术与传统结晶方法生产的超细粉相比，其结晶理想，表面光滑，粒度均匀，几乎无残留溶剂。新方法是一步到位生产法，毋须干燥粉碎等后处理，生产过程无一废，被称为绿色技术。

超临界流体结晶技术还能使药物与高分子辅料形成复合颗粒，即充分利用药物和辅料各自特性制各功能独特新颖的给药系统。利用新技术生产的微米级药物可以经口或鼻腔直接送入肺泡内发挥作用。蛋白质和肽类等极不稳定的大分子也能获得稳定结构产生较长疗效。一些难于吸收或味道极差的药物则可利用涂层包裹，达到速释、缓释、控释、掩味等功能。因此，超临界流体结晶技术已经成为各种化学药物及生化药物超新型制剂的技术平台。

化学名称氯诺昔康，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。诺昔康为一种黄色结晶物质，相对分子质量371.82。氯诺昔康是一种新的昔康类非甾体抗炎药，该品是替诺昔康的氯代物，即在替诺昔康的噻酚环6位上(α位)引入了氯原子。与其他同类产品相比，其特点是：1作用强，抑制COX的强度至少是替诺昔康和吡洛昔康的100倍；美洛昔康的1000倍；2体内半衰期短，有良好的耐受性，对胃肠道和肾脏的毒副作用较小；3临床止痛效果突出，对急性疼痛的疗效类似于吗啡，对慢性疼痛的缓解也优于同类产品，被列入世界卫生组织(WHO)制定的镇痛阶梯方案。由于氯诺昔康为一种黄色结晶物质，相对分子质量371.82，氯诺昔康晶型导致药物难溶于水，研发难度大，开发周期长。

目前人们十分渴望出现一种将氯诺昔康药物制成的颗粒超细化，找出合适晶型提高该药溶出度和疗效，降低使用成本和毒副作用的工艺。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术的不足，提供一种适合氯诺昔康晶型，提高该药溶出度和疗效，应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺。

解决上述技术问题的技术方案是：

一种应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺，所述工艺在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：

(1).配置氯诺昔康液体：在溶液泵内放入甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿其中之一，将氯诺昔康放入所述溶液泵内溶解配置氯诺昔康液体，其配置比例是：甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿其中之一：氯诺昔康为200∶1-10∶1；氯诺昔康的浓度为0.05-10％；溶解温度为20-80℃；设备体系压力为2-150MPa；(2).二氧化碳进料：将钢瓶内的CO₂通过压力调节阀输入超临界流体抗溶剂设备体系中结晶釜内，流量为5-150ml/min；控制启动温度为20-80℃；压力为2-150MPa；(3).氯诺昔康结晶析出：将上述配置的氯诺昔康液体经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，操作时间为40至240min，在结晶釜底部收集从溶剂中析出的氯诺昔康微晶态或无定形态微细颗粒；所述喷嘴温度为20-100℃、其喷射距离为1-50cm；(4)检验：氯诺昔康微细颗粒的有效粒径为10um±1um。

本发明的有益效果是：本发明工艺适合氯诺昔康晶型，能制出超细化微细颗粒，利于人体吸收，能提高氯诺昔康溶出度和疗效，降低使用成本和毒副作用。经本发明制备的氯诺昔康，在临床具备独特的优势，该药物优势如下：

1、镇痛作用相当显著，治疗手术后的疼痛疗效与阿片类药物相当；

2、疗效好，副作用小，疗效/副作用比具有比较优势，耐受性比阿片类镇痛药更佳；

3、消除半衰期比现有昔康类药物短，所以药物蓄积作用较少；

4、用药方便，每日两次给药即可；