[发明专利]包括含有胰岛素口服固体制剂的试剂盒

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2004/000273，国际申请日为2004年1月6日，进入中国国家阶段的申请号为200480005261.7，名称为“夜间口服胰岛素疗法”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及口服输递治疗有效剂量的胰岛素入血，作为糖尿病治疗的治疗方案的一部分。本发明进一步涉及口服输递剂和胰岛素的组合物，促进治疗有效剂量胰岛素的转运入血用于糖尿病的治疗。本发明进一步涉及就寝时或就寝前不久口服胰岛素制剂和一种输递剂，用于糖尿病的治疗。

发明背景

蛋白质、多肽和其它生物分子(“生物大分子”，即生物聚合物，例如蛋白质和多肽)在许多科学技术领域越来越多地被广泛应用。例如，蛋白质在药物、疫苗和兽医产品领域中被用作活性剂。不幸的是，在需要活性剂的位置存在通道的天然吸收屏障严重限制了药物组合物中生物大分子作为活性剂的应用。这种天然屏障包括皮肤、脂质双层、粘膜、恶劣的pH条件和消化酶。

成功地口服输递生物大分子有许多障碍。例如，就性质而言，生物大分子是大的且是两亲的。更重要的是，大多生物大分子的活性构象可对许多环境因素敏感，如温度、氧化剂、pH、冷冻、震荡以及剪切力。在设计含有生物大分子的口服输递系统作为药物开发的活性剂时，必须考虑这些复杂的结构和稳定性因素。此外，一般来说，在医学和治疗的应用中，当生物大分子施用给患者并预期发挥其天然生物功能时，输递载体可用来促进胃肠道的吸收。这些输递载体必须能够释放活性分子，释放速率与特定病人个体或疾病过程的需要一致。

一种特殊的生物大分子激素胰岛素，有助于通过由胰腺释放，更具体地说，由主要类型的胰腺组织(胰岛)β细胞释放，正常调节血糖水平；这样葡萄糖又可用作能量来源。在正常受试者中，胰岛素分泌是一个可调控的过程，断食或喂入期间提供稳定的血糖浓度。在正常健康人体，胰岛素从胰腺分泌入门静脉，由静脉再进入肝。肝利用和/或代谢由门循环得到的大部分的胰岛素。

在健康人体，血糖浓度是胰岛素分泌的主要刺激物。葡萄糖转运进入胰β细胞，然后被葡糖激酶磷酸化。葡糖激酶的表达主要限于与葡萄糖代谢调节有关的细胞和组织，如肝和胰β细胞。糖类经历磷酸化和后续的糖酵解的能力与它们刺激胰岛素释放的能力密切相关。值得注意的是，并非所有的组织都依赖于胰岛素摄取葡萄糖。例如，脑、肾和红细胞是胰岛素非依赖型组织，而肝、脂肪和肌肉是胰岛素依赖型组织。

糖尿病是一种疾病状态，其中胰腺在能控制葡萄糖浓度的水平不释放胰岛素和/或肌肉、脂肪及肝细胞由于胰岛素耐受而对正常的胰岛素水平反应差。糖尿病分为两种类型：1型和2型。大约5-10％诊断的糖尿病属于1型糖尿病，大约90-95％属于2型糖尿病。

1型糖尿病是胰岛素依赖型糖尿病，通常在年轻人中首先出现。在1型糖尿病中，胰腺的胰岛细胞主要由于自身免疫破坏而停止产生胰岛素，病人必须自己注射缺少的激素。

2型糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病，可能是由于胰岛素耐受(或降低的胰岛素敏感性)和在后期阶段胰岛素分泌不足的联合作用引起的。在西方世界，这是最常见的糖尿病类型。全世界各国，包括美国，接近8％的成年人口患有2型糖尿病。约30％的患者由于继发性胰腺耗尽和最终的胰岛素产生的停止，在寿命的某些时刻需要注射外源性胰岛素。

胰岛素耐受(或降低的胰岛素敏感性)也在人群中流行，尤其在超重的个体、在糖尿病危险个体(例如前驱糖尿病，血糖水平高于正常但还没有高到足以被诊断为糖尿病)和在患有2型糖尿病的个体(产生足够的胰岛素但组织减少对胰岛素作用反应的能力)。为了弥补和克服胰岛素耐受，最初胰β细胞增加胰岛素的产生以使胰岛素耐受的个体具有高血浆胰岛素水平。然而，对这些细胞高要求一段时间后，细胞开始代谢失调并耗尽，在糖尿病后期胰岛素分泌减少。到病人被诊断为2型糖尿病时，大约50％的β细胞由于增加对胰岛素产生的需求而死亡。

在美国糖尿病是第六主要死亡原因，1997年导致超过193000人死亡。然而，这是低估的，因为糖尿病的并发症是造成发病的主要原因。糖尿病与大量的发病率和死亡率相关，以心血管疾病、中风、消化疾病、感染、代谢并发症、眼病症、神经病、肾病及肾衰竭、外周血管疾病、溃疡和截肢、口腔并发症和抑郁的形式。因此，基本上由糖尿病造成的许多死亡常最终被归咎于其他原因。