[发明专利]香豆素单体化合物在制备尿酸转运子URAT1抑制药物中的应用

说明书

技术领域：本发明涉及系列香豆素类单体化合物的新用途，具体是：包含相同结构单元的香豆素类单体化合物(I、II、III、IV)在制备尿酸转运子URAT1抑制药物中的应用。

背景技术：尿酸排出减少或生成增加，可导致血液中尿酸浓度增高，直接或间接引起相关疾病。尿酸的排泄是一复杂过程，尿酸随血液循环流入肾小球时，游离型的尿酸将全部滤过；在近端肾小管有约99％尿酸盐被重吸收(Diamond HS，Meisel AD.Postsecretory reabsorption of urate in man.Arthritis And Rheumatism，1975，18(6)：805-809.)。位于近曲小管的尿酸转运子(蛋白)URAT1参与尿酸重吸收过程，通过与阴离子的交换将尿酸盐由管腔转运入细胞。URAT1蛋白主要分布于肾皮质近曲小管上皮细胞向腔膜，是一个电中性的尿酸转运蛋白。URAT1基因由Enomoto等于2002年首先从人肾脏克隆出来，位于染色体11q13，由SLC22A12基因编码，由10个内含子9个外显子组成，拥有12个跨膜结构域，其cDNA全长2642bp，编码区1659bp，编码含555个氨基酸的蛋白质。原发性肾低尿酸血症(hypouricemia)病人的SLC22A12基因缺陷病例进一步证明人的URAT1(hURAT1)参与尿酸的重吸收(Atsushi Enomoto，Hiroaki Kimura，ArthitChairoungdua，Yasuhiro Shigeta，et a1.Molecular identification of a renal urate-anionexchanger that regulates blood urate levels.Nature，2002，417(6887)：447-452)。

化合物I、II、III和IV为包含相同结构单元的香豆素类单体化合物，其常用名、结构式、分子式和美国化学文摘收录号(CAS No.)见下：

上述四种化合物可以由天然产物中分离纯化得到；例如有文献报道了由苦枥白蜡树树皮中分离得到了上述四种化合物单体：取苦枥白蜡树的干燥树皮2.5kg，粉碎后用95％乙醇回流提取3次，每次4h，过滤，合并滤液，浓缩至稠膏状。取上述提取稠膏，加水稀释，醋酸乙酯萃取，回收醋酸乙酯得醋酸乙酯干膏；将醋酸乙酯膏适量进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇∶甲酸不同比例洗脱，分别回收至干，用50％乙醇溶解，过滤，析晶，可得到秦皮乙素和秦皮素。取上述提取稠膏，加水热溶，趁热抽滤，用醋酸乙酯萃取滤液4次，继续用正丁醇萃取水溶液4次，合并萃取液，减压回收萃取液得干膏；取5g干膏上聚酰胺柱，用稀醇洗脱，分部收集，析晶，可得到秦皮苷和秦皮甲素晶体。(刘丽梅，王瑞海，陈琳，吴萍，王丽.秦皮化学成分的研究.中草药2003；34(10)：889-890；刘丽梅，陈琳，王瑞海.秦皮化学成分的研究.中草药2001；32(12)：1073-1074)。上述香豆素类化合物也可由化学改构/合成得到(Kanho，Hideki；Yaoya，Sayaka；Itani，Tomio；Nakane，Takahisa；Kawahara，Nobuo；Takase，Yoichi；Masuda，Kazuo；Kuroyanagi，Masanori.Glucosylation of phenolic compounds byPharbitis nil hairy roots：I.Glucosylation of coumarin and flavonederivatives.Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry(2004)，68(10)，2032-2039.Butler，Warren L.；Siegelman，H.W.Conversion of caffeicacid to esculetin during paper chromatography.Nature(London，UnitedKingdom)(1959)，183：1813-14.Ramesh，C.；Mahender，G.；Ravindranath，N.；Das，Biswanath.A mild，highly selective and remarkably easy procedurefor deprotection of aromatic acetates using ammonium acetate as a neutralcatalyst in aqueous medium.Tetrahedron(2003)，59(7)，1049-1054.)