[发明专利]阿德福韦酯胆酸类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是阿德福韦酯胆酸类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术：

阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)化学名：9-[2-[双(新戊酰氧基甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，CA登录号为[142340-99-6]，分子式：C₂₀H₃₂N₅O₈P，其结构式如式1：

阿德福韦酯为阿德福韦的前体药物，为嘌呤类衍生物，可以口服，口服后水解为阿德福韦，不需要磷酸化即有抗病毒作用。本品能抑制HBV DNA多聚酶的活性，并能渗入到乙肝病毒的DNA中，抑制病毒的复制，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株，均有很强的抑制作用，临床用于肝炎的治疗。

阿德福韦最早申请的化合物专利为捷克斯洛伐克专利CS 263951，优先权日为1985.04.25，同等专利有EP 206459，US 4808716。其它专利包括US 4724233、WO 9904774、WO 0035460等。阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后在肠内吸收不佳，因此生物利用度很低，为此美国Gilead Sciences公司开发了阿德福韦酯，它在口服后可迅速被酯酶水解，释放出游离的阿德福韦进入门脉循环和体循环中，且具有较高的生物利用度，最终阿德福韦经肾排出体外。2002年9月，阿德福韦酯首次在美国上市，用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶显著增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。由于阿德福韦酯具有一定的肾毒性，因此限制了其最优化剂量的使用，使其不能用抗乙肝病毒最大给药剂量进行治疗。有研究文章报道阿德福韦酯大鼠灌胃后的肾脏中药物量是肝脏的十余倍(孟志云，窦桂芳，孙文种，朱晓霞，张亮，汤仲明。阿德福韦二吡呋酯在猕猴体内的药代动力学及在大鼠体内的组织分布《中国药理学与毒理学杂志》2003年12月，17(6)：447～450)，长期用药需注意肾脏毒性。

研制阿德福韦酯的Gilead Sciences公司在中国申请了该药的有关专利：专利公开号CN1251592A(核苷酸类似物组合物)，提供了阿德福韦酯的四种晶型状态，并且提供了部分的阿德福韦酯结晶盐包括如半硫酸、氢溴酸等无机酸盐和甲磺酸、乙磺酸等有机酸盐。专利公开号CN 1569861A(阿德福韦酯的药用酸加成盐及其在药物上的应用)，提供了门冬氧酸阿德福韦酯盐、牛磺酸阿德福韦酯盐、葡萄糖酸阿德福韦酯盐、果糖阿德福韦酯盐。专利公开号CN1603331A(9-{2-[双(特戊酰氧基甲氧基)磷酰甲氧基]乙基}腺嘌呤葡萄糖醛酸盐及其制备方法)，提供了葡萄糖醛酸阿德福韦酯盐。专利公开号CN 1528766A(草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及用途)，提供了草酸阿地福韦酯盐。上述几篇专利均未涉及阿德福韦酯胆酸类衍生物，也没有涉及阿德福韦酯胆酸类衍生物具有肝靶向的特点。

发明内容：

本发明提供了阿德福韦酯胆酸类衍生物及其制备方法和用途。

阿德福韦酯胆酸类衍生物，包括阿德福韦酯胆酸类偶合物和阿德福韦酯胆酸类盐以及它们的晶体形式、多晶体形式、非晶体形式、溶剂合物、立体异构体和互变异构体，本发明所述溶剂合物包括阿德福韦酯胆酸类衍生物的含水形式，如含水晶体。阿德福韦酯胆酸类偶合物是阿德福韦酯以酰胺键与胆酸或胆酸衍生物偶合所得的化合物，其结构式特征见式2；阿德福韦酯胆酸类盐是阿德福韦酯与胆酸或胆酸衍生物反应所得的盐，其结构式特征见式3。

式2：

其中C代表胆酸、胆酸衍生物与阿德福韦酯发生酰胺反应后所剩余的结构或基团。

式3：

其中steroid cholic acid代表胆酸、胆酸衍生物，a、b为1。

本发明的阿德福韦酯胆酸类衍生物可以为晶体形式、非晶体形式或多晶体形式，优选晶体形式；阿德福韦酯胆酸类衍生物可以为溶剂合物、非溶剂合物、含结晶水、不含结晶水，优选含结晶水或不含结晶水。阿德福韦酯胆酸类衍生物的立体异构体和互变异构体也在本专利的保护范围之内。

本发明的阿德福韦酯胆酸类偶合物，其结构中阿德福韦酯与胆酸或胆酸衍生物的摩尔比为1∶1。

本发明的阿德福韦酯胆酸类盐，其结构中阿德福韦酯与胆酸或胆酸衍生物的摩尔比为1∶1。

本发明所述阿德福韦酯原料可以为晶体、多晶体、无定形固体、油状物及上述两种或多种原料形式混合使用。