[发明专利]萘普生的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药的制备方法，尤其是一种萘普生的制备方法。

背景技术

萘普生是一种抗炎药，尤其是一种解热阵痛、消炎和抗风湿的基本化学药物，为了提高药效，降低药物的毒副作用，扩大用药安全范围，减少并发症及正确评价药物，制备光学纯药物是十分必要的。脂肪酶催化2-芳基丙酸药物的立体选择性水解或合成相应的酯是一种高效的对映体拆分方法，主要包括在水-有机溶剂两相中进行的水解法和在微水有机溶剂体系中进行的酯交换法，但目前还很难找到一种理想的有机溶剂，它不仅能够保证酶具有较高的活性、立体选择性和稳定性，同时还能高度溶解不同极性的底物和产物，从而保证反应连续高效地进行。

发明内容

本发明针对现有技术的缺陷，提供一种实用性的萘普生制备方法。

为了实现上述目的，本发明采取以下措施来实现：

一种萘普生的制备方法，包括载体，催化剂，有机溶剂，其特征在于用离子液体替代传统催化剂和有机溶剂，利用疏水性载体对脂肪酶进行固定化，采用异辛烷和乙醚对反应剩余底物和产物进行抽提，并用真空法除去乙醚的方法。

本发明相对于已有技术具有如下特点：本发明采用有机溶剂进行抽提，实现了离子液体的循环使用，同时避免了脂肪酶与极性有机溶剂乙醚直接接触而导致的迅速失活，转化率大大节约了成本。

具体实施方式

1.脂肪酶的固定化：采用吸附法固定脂肪酶，将200mg脂肪酶溶于5ml磷酸缓冲溶液(pH7.5，0.2mol/L)中，充分透析除去乳糖等小分子添加剂后加入无定形多孔硅胶(键合有苯乙基)载体，载体量为1~10g，搅拌2h，待脂肪酶完全吸附后真空冷冻干燥除水，4℃下保存备用。

2.批式反应器中普萘生甲酯的酶法水解：将用2.5g载体固定化的200mg脂肪酶加入到100ml的摇瓶中，摇瓶内含有20ml萘普生甲酯浓度为10mg/ml的水饱和1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，于30℃和150r/min条件下反应72h后倾出离子液体相。用异辛烷(6×20ml)抽提离子液体中的剩余底物D-萘普生甲酯，然后用乙醚(6×20ml)抽取出离子液体中的产物L-萘普生，再用抽真空法除去离子液体中残存的乙醚，用水重新饱和后添加新的底物D，L-萘普生甲酯，然后加入到含有固定化酶的反应瓶中进行下一批反应。

实际应用中，本发明的产品可用于缓解轻度至中度的疼痛，生产成本比较低。