[发明专利]一种甲氧基苄酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化工原料的制备方法，尤其是一种甲氧基苄酯的制备方法。

背景技术

7一苯乙酰氨一3一氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)是一种医药中间体，尤其用来合成头孢菌素类抗生素，目前国内已有少数厂家少量生产GCLE，但生产工艺仍存在问题，生产成本较高，产品质量较差，国内在其合成主要以青霉素钾盐为原料，经酯化，氧化，扩环，还原和氯气制得，而关键最后氯化反应可用氯气法和次氯酸叔丁酯法合成，但氯气法使用氯气危险性强，次氯酸叔丁酯法成本太高，都不适合工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术的缺陷，提供一种实用性的甲氧基苄酯制备方法。

为了实现上述目的，本发明采取以下措施来实现：

一种甲氧基苄酯的制备方法，包括原料，含有硫酸的饱和食盐水，其特征在于以青霉素为原料，经氧化反应得青霉索亚砜，酯化形成肯霉素亚砜酯后，再与苯亚磺酸盐反应，开环生成氮杂丁酮亚磺酸中间体，然后电解含有硫酸的饱和食盐水，用其产生的氯化剂进行氯化，最后氨解闭环形成GCLE的方法。

本发明相对于已有技术具有如下特点：本发明具有产品收率高、纯度高、成本低、质量好的优点，并在生成过程中采用电解闭环进行氯化，确保反应安全。

具体实施方式

具体步骤如下：

1.氧化：采用30g青霉素钾盐和18.2gNaIO₄溶液在室温下反应1h，得青霉素亚砜酸。

2.酯化：在100ml茄型瓶中加入青霉素钾盐11.6g(0.03mol)，新蒸馏的N，N-二甲基甲酰胺50ml和新蒸馏的溴化苄4.28ml(0.03mol)，在室温下搅拌4h，过滤，滤液倒入150ml冰水中，搅拌静置后，弃去乳状物，所得油状物即为酯化产物。

3.开环与氯化反应：在下一步的电解过程中，应该有一个基团能保护C-4位的硫烃，使之不参与反应，在最后的闭环过程中此基团又要比较容易离去，因此，选用苯亚磺酸盐与青霉素亚砜酯反应，可开环生成氮杂丁酮亚磺酸中间体。

氯化：电解含有硫酸的饱和食盐水，用其产生的氯化剂进行氯化，具体过程如下：取0.2mmol的氮杂丁酮亚磺酸中间体溶于5ml氯仿中，与含有0.14ml硫酸的饱和食盐水填充在装有两个铂电极的测定池中，电流调至10mA/cm²，在7-12℃反应1.3h，反应结束后，分离出有机层，洗涤。

4.氨解闭环合成GCLE：取0.1mmol上述氯化产物，以0.5mlN，N-二甲基甲酰胺为溶剂，通人0.3mmolNH₃进行氨解，在20-30℃反应1h，此闭环过程需要在碱性条件下进行。

5.GCLE的纯化：在1L的梨形烧瓶中加入600ml甲醇，冷却至3℃，用120mlN，N-二甲基甲酰胺溶解120g油状的GCLE，将此混合溶液逐滴滴入到充分冷却了的甲醇中，搅拌30min，使GCLE以结晶形式析出，减压蒸馏过滤析出物，用甲醇洗涤，减压下干燥，得到GCLE晶体。

实际中，GCLE为合成头孢菌素类药物的新型母核中间体原料，用于合成7一位不同侧链，3一位不同取代甲基的头孢菌素类药物，具有收率高，低成本，质量好等优点。