[发明专利]γ－胺基丁酸类似物及其医药组成物

说明书

技术领域

本发明是关于新颖的γ-胺基丁酸类似物、其医药组成及合成方法。

背景技术

γ-胺基丁酸(Gama-amino butyric acid，简称GABA)是一种非必需脂肪酸，主要存在人体的脑部，为中枢神经系统的抑制性神经传递物质，其透过结合特定膜蛋白(即γ-胺基丁酸-A型受体(GABAA receptor))造成离子通道的开启进而调控神经兴奋的程度。当γ-胺基丁酸的浓度偏低或调节功能失效时，会有癫痫、运动失调(例如多发性硬化症、动作性颤抖、迟发性运动障碍)、恐慌、焦虑、忧郁、酗酒和狂躁症等症状；因此，发展优于γ-胺基丁酸的医药类似物对于相关疾病治疗将有莫大助益。

目前已有许多具药理活性的γ-胺基丁酸类似物(GABA analogs)被合成出来(如美国专利证书号4024175、5563175与6028214；美国专利公开号20040077553与20050209319；国际专利申请号(WIPO)WO00/31020、WO02/00209、WO05/027850与WO04/089289所揭示)；除了上述γ-胺基丁酸类似物外，加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、氨己烯酸(vigabatrin)与贝可分(baclofen)都已用来治疗不同疾病；例如，加巴喷丁和普瑞巴林用来治疗癫痫、神经性疼痛等；前者的销售金额已经超过二千万美金。

临床研究显示，γ-胺基丁酸类似物容易被身体清除；许多γ-胺基丁酸类似物往往来不及代谢便被排出，导致必须经常性服药以达治疗或预防目的(Bryans et al.，Med.Res.Rev.，1999，19，149-177)；举例来说，加巴喷丁用于抗痉挛治疗一天至少服药三次，每次300-600毫克；若用于神经性疼痛，每日剂量可达1800-3600毫克。

缓释剂型是制药上常用的方法，可用来解决γ-胺基丁酸类似物易被清除的问题；但大多γ-胺基丁酸类似物，包括加巴喷丁和普瑞巴林，在大肠直肠的吸收并不如小肠理想，且无法借助转运蛋白-large neutral amino acidtransporter(Jezyk et al，Pharm.Res.，1999，16，519-526)吸收。对大多数γ-胺基丁酸类似物而言，缓释剂型的应用还是受限制的。

因此提供一种在肠道(包含大肠与小肠)可以被有效吸收的γ-胺基丁酸类似物或其前驱药物是必要的，且该化合物适用缓释剂型，以解决前述问题。

发明内容

本发明系关于新颖的γ-胺基丁酸类似物、其医药组成及合成方法。

首先，本发明揭示了一种具有通式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中，

R₁为或

R₂，R₃分别选自氢原子或烃基(alkyl)；

R₄为C₁-C₆烃基(alkyl group)、C₆-C₈芳香族烃基(aryl group)或C₁-C₆烷氧基(alkoxyl group)；

X，Y分别选自氢原子、氯苯基(chlorophenyl)、2-甲基丙基(2-methylpropyl)、或选择性地借助碳原子与X，Y键合形成环己基(cyclohexyl)。其次，本发明也揭示一医药组成物，它包含一个或多个本发明的化合物及一个医药上可接受的载体(carrier)。

本发明也提供一种医药组成物可用来治疗或预防癫痫、忧郁症、焦虑、精神病、昏眩、运动减退、颅骨疾病、神经退化疾病、恐慌、疼痛(尤其是神经性疼痛、肌肉与骨胳疼痛)、发炎反应(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或酒精戒断症候群；将合适剂量的医药组成物施用于具上述症状的病人，以达到预防或治疗的目的。

本发明的化合物具有一个无毒性的保护基(promoiety)，与γ-胺基丁酸类似物的胺基或羧基相接；此保护基可借助酶或化学反应被除去进而产生γ-胺基丁酸类似物。本发明的化合物可在活体中被代谢成γ-胺基丁酸类似物，进而作为γ-胺基丁酸类似物的前驱药物(prodrug)。

定义：