[发明专利]制备18F－FLT的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种正电子放射性药物的制备方法，具体涉及一种正电子断层显像(PET)诊断所用放射性药物¹⁸F-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(¹⁸F-FLT)的制备方法。

背景技术

脱氧胸腺嘧啶核苷(FLT)是一个抗病毒化合物，与胸腺嘧啶核不同，它不能掺入到DNA中，仅反映了DNA补救合成。细胞摄取FLT后被胸苷激酶(TK1)磷酰化滞留在细胞内。¹⁸F-FLT可用于肺癌、乳腺癌、脑癌等诊断。合成¹⁸F-FLT的前体有五种，但目前合成效率最高的前体是MTR-Nos-Boc-LT(3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷)。现有的制备方法，其主要步骤均是首先在无水乙腈溶液中，使反应前体在相转移催化剂作用下与¹⁸F氟化反应，生成棕黑色的DMTR-¹⁸F-Boc-LT中间体，再用盐酸水解，生成桔黄色的¹⁸F-FLT粗产品，最后经纯化去除未反应的氟离子、溶液中的K2.2.2、溶液中颜色，并中和至中性，过无菌膜得到无色透明的中性注射液。

主要反应如下：

但现有合成¹⁸F-FLT的合成工艺存在明显不足：(1)现有的合成工艺，前体与¹⁸F氟化生成中间体的反应都是在开放状态下进行的。在此条件下，为了提高氟离子与前体的氟化反应效率，往往采取加大前体用量(由30mg增加至40mg)、延长反应时间、提高反应温度等措施；(2)为了去除溶液中的有颜色的杂质和其它化学杂质，现有技术均采用HPLC纯化方法。(Wodarski C J Lab Cpd Rad，2001：1211；Martin SJ Nucl Med Biol，2002：263；Yun M，Nucl MedBiol，2003：151)。

首先，¹⁸F-FLT的前体价格贵，增加前体用量增加了合成成本；提高反应温度不便于自动化的控制，需在专用多功能模块上完成，不便于推广应用；由于氟-18的半衰期为110min，延长反应时间会降低合成效率。另外，实践中发现，采用制备型HPLC分离时约有40％左右的放射性损失在柱上，降低了合成效率；同时，制备型HPLC不便于该药物的推广，且现有的流动相不能将有颜色的杂质从柱上洗脱，合成完后需更换流动相，将杂质洗脱，增加了工作量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成时间短、减少反应所用前体、纯化更为简便的制备¹⁸F-FLT的方法。

用以实现本发明目的的技术方案为：一种制备¹⁸F-FLT的方法，包括如下步骤：

(1)使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos-Boc-LT在相转移催化剂作用下与¹⁸F反应制备中间体DMTR-¹⁸F-Boc-LT，且反应是在密闭条件下进行的；

(2)用盐酸将中间体DMTR-¹⁸F-Boc-LT中和得到粗产品¹⁸F-FLT；

(3)对粗产品¹⁸F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯化包括利用强阳离子交换树脂对粗产品¹⁸F-FLT进行纯化处理。

相对于现有的制备方法中，前体DMTR-Nos-Boc-LT与¹⁸F在开放状态下进行和利用HPLC纯化，本发明生成中间体的操作是在密闭条件下进行的，且纯化操作包括用强阳离子交换树脂对粗产品¹⁸F-FLT进行纯化，本方法最快用时25min，最慢也仅有35min；前体用量少，在前体用量为20mg的情况下，合成效率不低于40％；纯化采用柱色层完成，有色杂质被强阳离子交换树脂直接吸附，无需通过更换流动相洗脱杂质。

产品呈无色透明状，放射化学纯大于95％，符合相关要求。

具体实施方式

下面通过实施例对发明作详细的介绍。

实施例1.

(1)加速器生产的¹⁸F^-被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除水至干，再加入2ml乙腈，加热蒸发至干。