[发明专利]一种含两性霉素B的长效制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含胆甾醇通过小分子物以醚键接枝的聚乙二醇醚(简称PGC)的两性霉素B的稳定的长效制剂。

背景技术

两性霉素B(Amphotericin B)又叫两性霉素乙；异性霉素，二性霉素，是由链霉菌产生一种多烯类光谱抗真菌抗生素，与真菌细胞膜上的固醇类特别是麦角固醇有高亲和力，在细胞膜上形成小分子通道，造成细胞内钾例子，核苷酸，氨基酸等小分子外漏，破坏细胞的正常代谢而起到抑菌作用。

两性霉素B可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。通常临床治疗所达到的药物浓度对真菌为抑菌作用，如药物浓度达到人体可耐受范围的高限时则对真菌起杀菌作用。适用于下列真菌感染的治疗：隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉菌、酒曲菌属、犁头霉菌属、内胞霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉菌病，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，由烟曲菌所致的曲菌病等。由于两性霉素B的明显毒性，故本品主要用于诊断已确立的深部真菌感染(如获培养或组织学检查阳性则更佳)，且病情危重呈进行性发展者。对临床真菌感染征象不明显，仅皮肤或血清试验阳性的患者不宜选用.

市售的可溶性两性霉素B含45％两性霉素B，35％脱氧胆酸钠和20％磷酸氢钠，已经上市的产品中为可溶性两性霉素B与去氧胆酸加适量磷酸盐缓冲剂制成的无菌冻干粉针。检索到与本发明相关的专利申请号为：02155190.1发明名称：两性霉素B脂质体及制备方法，介绍了一种两性霉素B脂质体的制备方法，市售注射剂LD50约为2.5mg/kg，该专利中LD50约为5.0mg/kg，我们研究对比发现，用本发明制备的两性霉素B长效制剂，LD50约为15.0mg/kg，分别是上市普通制剂的6倍，两性霉素B脂质体的3倍，具有更好的安全性，非常具有开发价值。

两性霉素B已经成为临床深度真菌感染危重病人不可缺少的治疗药物，增效减毒是制剂研究的要点。

发明内容

本发明一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液，其中所述微油滴中包含大量药理活性物质，所述微油滴通过胆甾醇通过小分子物以醚键接枝的聚乙二醇醚(PEG-(CH2)n-胆甾醇，其中n为整数，大小为2-10，以下简称PGC)将药理活性物质稳定在油滴中，碳链长度为2-10，小分二醇选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、任二醇、癸二醇中的一种，通过化学反应以醚键与胆甾醇和聚乙二醇相连，聚乙二醇选自分子量为200、300、400、600和1000中的一种，比如：PEG300-(CH₂)₂-胆甾醇、PEG300-(CH₂)₄-胆甾醇、PEG400-(CH₂)₄-胆甾醇、PEG600-(CH₂)₈-胆甾醇、PEG1000-(CH₂)₆-胆甾醇等，PEG-(CH₂)n-胆甾醇用量以重量计为0.01％-5％。；所述微滴的平均粒径不大于1微米，所述乳液可以通过过滤除菌；所述乳液中可以加入冻干支持剂制成冻干乳，冻干支持剂选自单糖、二糖、多糖或糖醇中的一种或两钟以上，具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和右旋糖苷中的一种或几种的混合物，更优选二糖类，所述的用量以重量计为1％-40％。

本发明一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液，其中药理活性剂为两性霉素B，两性霉素B在乳液中的用量以重量计为0.01％-0.5％；乳液中包括至少一种可注射的油、表面活性剂和稳定剂，其中：

a)可注射的油，可以是任何种类的植物油、动物油、化学改性制造油的一种或其混合物，其中植物油选自豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油，动物油选自鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼油，化学改性制造的油选自中链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、聚氧基氢化蓖麻油、长链或中链脂肪酸或脂肪酸醇中的一种或两种以上的混合物，可注射的油在乳液中的用量以重量计为1％-20％。