[发明专利]氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的制备方法。

背景技术

氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶1结构式为：

氢化吡啶衍生物1的盐具有血小板凝集抑制作用，具有良好的口服吸收性，较强的代谢活性且毒性弱，因此是一种很有发展前途的抗凝药。

氢化吡啶衍生物1的制备方法主要以α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素2(其中X＝F，CI，Br，I)和2-氧-2，4，5，6，7，7 α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐3(其中HA＝HCI，H₂SO₄，HB_r，HI等)缩合而得到。

EP-192535号公报记载了2-氧-2，4，6，7，7 α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐的制备方法，但是该专利方法合成的步骤多、收率较低、合成成本高，不利于工业化大生产。

EP-542411号公报中记载了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶加成盐的方法，但是专利中披露的方法很难得到单一晶型的晶体。

α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的化学合成方法较多。本发明对该化合物合成路线进行了优化，选择了一条收率较高、成本较低的路线。

发明内容

本发明之前的公开技术中还没有发现一种较好的合成2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的方法。本发明提供了一种操作简便、成本低廉、收率较高、反应条件易于实现且适合工业化生产2-乙酰氧基-5-(α-环丙基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备方法，本发明还提供了具有上述优点的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐的制备方法。

本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备方法包括如下步骤：

1)中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素2的制备步骤：

a.2-氟苄基溴在溶剂中与镁条反应生成格氏试剂，然后与环丙基氰反应生成中间体5。

b.中间体5与卤化试剂进行卤化反应，得到中间体2(中间体2中的基团x代表卤素，具体为Cl、Br、I)。

2)中间体2-氧-2，4，5，6，7，7 α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐3的制备步骤：

c.中间体6在碱性环境中脱酸后与保护试剂反应，将胺基进行保护，得到中间体7。

d.中间体7的2位进行氧取代反应，得到中间体8。

e.中间体8在酸性环境中脱去胺基保护基，得到中间体3。

3)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的制备步骤：

f.在碱性条件下，中间体2和中间体3在溶剂中发生缩合反应生成中间体9。

g.中间体9与酰化试剂进行酯化反应，生成氢化吡啶衍生物1。

h在溶剂中氢化吡啶衍生物1和需要的酸生成盐。

本发明步骤a：2-氟苄基溴在无水乙醚或四氢呋喃中与镁条反应生成格氏试剂。反应温度0℃-60℃，反应时间2-5小时，反应完成后，与环丙基氰进行缩合反应，反应温度0℃-60℃，反应时间4-6小时，反应完成后，常温水解，硅胶柱(石油醚∶乙醚＝4；1)纯化或者减压分馏纯化得到中间体5。

步骤b：在溶剂中，中间体5和能够提供卤素的化合物进行卤化取代反应，生成中间体2，本反应卤元素提供剂是卤素(氯气，溴素，碘)或NBS，反应溶剂是能够溶解中间体5且对该反应没有副作用发生的溶剂，反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，但通常是0℃-60℃，反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-10小时，反应完成后，进行减压蒸馏或硅胶柱纯化，得到中间体2。