[发明专利]血小板水溶液产品

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：1999年7月21日；申请号：99801588.1(PCT/US99/16404)；发明名称：“采用光敏剂灭活生物污染物的方法和装置”。

背景

血液的污染提供了传染性微生物，诸如HIV、肝炎病毒和其它病毒和细菌，这对必须接受全血输血或给予诸如以下的各种血液成分的人带来严重的健康危害：血小板、红细胞、血浆、因子VIII、纤溶酶原、纤连蛋白、抗凝血酶III、冷沉淀物、人血浆蛋白组分、白蛋白、免疫血清球蛋白、凝血酶原复合物血浆生长激素和其它从血液分离的组分。血液筛选方法可能漏过污染物，因此尚未得到不损害细胞血液成分、但有效灭活感染性病毒和其它微生物的灭菌方法。

血液成分净化的溶剂去污剂方法通过溶解围绕诸如HIV的病毒的磷脂膜而起作用，并且不损害血液蛋白成分；然而，如果存在血细胞，则不能使用这类方法，因为会损害细胞膜。

光敏剂是吸收限定波长的光，并将吸收的能量转移至能量受体的化合物，已经提出使用光敏剂进行血液成分的灭菌。例如，1986年10月8日公开的欧洲专利申请196,515提出使用非内源性光敏剂作为血液添加剂，所述光敏剂诸如卟啉、补骨脂素、吖啶、甲苯胺、吖黄素(吖黄素盐酸盐)、吩噻嗪衍生物和诸如中性红和亚甲蓝的染料。机体内天然存在的原卟啉可以代谢形成光敏剂；然而，其有用性是有限的，因为它降解蛋白的所需生物活性。氯丙嗪也是这样一种光敏剂的实例，然而，其有用性是有限的，因为它具有镇静作用，所以在净化步骤之后，它应该从给予患者的任何流体中去除。

Goodrich，R.P.等(1997)，“用于血液制品灭菌的选择性光活化药物的设计和研制”，Drugs ofthe Future 22：159-171提供了关于包括补骨脂素在内的某些光敏剂和在选择光敏剂进行血液制品净化方面具有重要性的某些问题的综述。在1997年3月4日授予Magda等的美国专利第5,607,924号和1998年2月3日授予Magda等的美国专利第5,714,328号中，描述了应用texaphyrins进行DNA光切割。在1991年8月20日由于Matthews等的美国专利第5,041,078号中，描述了应用sapphyrins进行病毒灭活。在1996年8月13日授予Wagner的美国专利第5,545,516号中，描述了用吩噻嗪-5-染料加光来灭活血液和血液成分的细胞外有包膜病毒。在1990年4月10日授予Sieber等的美国专利4,915,683号和1994年4月19日授予Sieber等的相关美国专利第5,304,113号中，公开了应用卟啉、血卟啉和步花菁染料作为光敏剂根除来自机体组织例如体液的传染污染物，诸如病毒和原生动物。

这类光敏剂的作用机制被描述为涉及优先结合至例如有包膜病毒和某些病毒感染的细胞上的脂质双层中的结构域。膜结合剂分子的光致激发导致形成活性氧种类，诸如单线态氧，引起脂质氧化。使用这类光敏剂的问题在于，它们攻击待净化流体的所需成分(诸如红细胞)的细胞膜，并且单线态氧也攻击待处理流体的所需蛋白成分。1988年2月23日授予Wiesehahn，G.P.等的美国专利第4,727,027号，公开了应用包括补骨脂素和衍生物在内的呋喃并香豆素进行血液和血液制品的净化，但指出采取一些步骤降低溶解氧和其它活性种类的有效性，以抑制生物活性蛋白的变性。在1996年5月14日授予Park等的美国专利5,516,629和1996年12月24日授予Goodrich，Jr.，R.P.等的美国专利5,587,490中，描述了用卤代香豆素光灭活病毒和细菌血液污染物，而授予Platz等的美国专利第5,418,130号公开了应用取代的补骨脂素灭活病毒和细菌血液污染物。后一专利也提出了控制自由基对其它血液成分损害的必要性。1997年8月5日授予Wollowitz等的美国专利5,654,443提出了用于血液光净化的新的补骨脂素组合物。1998年1月20日授予Lin等的美国专利5,709,991提出，使用补骨脂素光净化血小板制品并且此后去除补骨脂素。1992年6月9日授予Horowitz等的美国专利5,120,649和1993年8月3日授予Horowitz等的相关美国专利5,232,844，也公开了需要结合攻击脂膜的光敏剂使用“猝灭剂”，而1994年11月1日授予Chapman等的美国专利5,360,734也提出了防止损害其它血液成分的问题。