[发明专利]用于肝脏疾病的化合物

说明书

1、技术领域

本发明涉及具有保肝活性的新化合物、其立体异构体及其盐，这些化合物、其立体异构体及其盐的制备方法，含有这些化合物或其立体异构体及其盐作为必需的活性成分的药物组合物，以及这些化合物或其立体异构体及其盐在制备治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。

2、背景技术

据世界卫生组织统计，2000年全球约有3.5亿人为慢性肝炎患者或乙型肝炎病毒(HBV)携带者，每年有100多万人死于和肝炎、肝硬化、肝癌有关的疾病。我国是病毒性肝炎的高发区，HBV携带者有1.2亿人，占世界HBV感染人数的1/3，其中慢性乙型肝炎病人约为3000万，约10％～20％可发展为肝硬化，1％～5％可演变为肝癌。

从肝药分类来说从肝药分类来说，通常把正规的肝药分为抗病毒药物、保肝护肝药物、免疫调节药物及抗肝纤维化药物及中成药等几大类。目前的抗病毒类药主要还是用于治疗乙肝，主要药物包括以α-干扰素为代表的常规干扰素和以拉米夫定、阿德福韦酯为代表的核苷类抗病毒药物；免疫调节剂包括免疫增强剂及免疫抑制剂两类，免疫增强剂可以提高机体细胞免疫功能和诱导内源性干扰素产生，促进乙肝病毒抗原指标转阴。免疫抑制剂一般可用于淤胆性炎、自身免疫性肝炎和重症肝炎；保肝护肝药物一般可起到辅助及间接作用，主要以甘草酸二铵为代表。

目前α-干扰素和拉米夫定为国际公认的疗效较好的抗乙肝病毒的药物，但有半数以上的患者经治疗后长期不愈；免疫调节药物亦难以清除病毒，致使病毒在肝细胞内长期复制活动，肝组织持续损害，肝功能持续异常。因此保护肝细胞，保护肝细胞、改善肝功能是治疗慢性乙型肝炎(CHB)重要的必不可少的一个方面，任何理想的治疗慢性乙型肝炎方案必须有保护肝细胞药物，甘草酸二铵是常用的保肝药，此外它还具有抗炎、抗病毒作用。但由于其亲水性差，口服生物利用度不佳，而不能满足临床需求。

3、发明内容

慢性乙型肝炎(CHB)已成为严重危害我国人民身体健康的一种常见病多发病，为了提高CHB患者的生存质量，保护肝细胞、改善肝功能，我们的药物研究人员进行了许多探索，寻找用于制备治疗肝脏疾病的药物的新化合物。

我们研究合成了大量新化合物，通过药理实验研究筛选发现，本发明的新化合物具有极显著的保肝活性，与比已有的保肝药相比，具有明显的降酶、抗炎和保肝作用。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了如式(I)所示的化合物、其立体异构体及其盐：

其中，

X为

R¹为氢原子或卤素原子；

R²、R³、R⁴、R⁵分别独立的代表羟基、未被取代或被M取代的-C_1-6直链或支链的烷基或-C_2-6烯基，所述的M选自羟基、氨基、硝基、卤素、-C_6-10的芳基或-C_1-6烷基酰氨基。

优选的化合物为：

X为

R¹为氢原子，氟原子，氯原子或溴原子；

R²、R³、R⁴、R⁵分别独立的代表羟基、未被取代或被M取代的-C_1-6的直链或支链的烷基或-C_2-6烯基，所述的M为羟基、氨基、硝基、卤素、-C_1-4直链或支链的烷基酰氨基。

进一步优选的化合物为：

R¹为原子，氟原子或氯原子；

R²、R³、R⁴、R⁵各自为独立的羟基，未被取代或被M取代的-C_1-4的直链或支链的烷基或-C_2-4烯基，所述的M为羟基，氨基，硝基，卤素。

更进一步优选的化合物为：

X为

R¹代表氢原子，氟原子或氯原子；

R²、R³、R⁴、R⁵分别独立的代表甲基、羟基或羟甲基。

本发明所述“-C_1-6的直链或支链的烷基”指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等