[发明专利]一种含激素类抗癌药的温控缓释注射剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含激素类抗癌药的温控缓释注射剂，属于药物技术领域。具体而言，该发明涉及一种能将激素类抗癌药稳定释放于实体肿瘤局部的缓释凝胶制剂，主要为缓释凝胶注射剂，该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，因而能将所包涵的激素类抗癌药在肿瘤局部缓慢释放，从数日至数周。

(二)背景技术

化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗癌有效成份降解变性，固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除，不能有效控制术后复发。

因此，研究开发新的易于操作、环保、有效且适用广泛的缓释制剂便成为目前亟待解决的问题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含激素类抗癌药的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含激素类抗癌药的缓释凝胶注射剂。该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶；流动性好不仅能使缓释剂有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。半固态或固态凝胶不仅能延长药物释放时间还可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性；该抗癌药物缓释剂不仅具有好的释药特性，而且环保、刺激性小，应用方便，效果明显。

研究表明疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物具有独特的温度敏感性，在常温下为水溶液，在体温条件下可变为半固态或固态凝胶，因此可以将所含的药用成分缓慢释放。

本发明发现当疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物水溶液与一定量的激素类抗癌药混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5℃-25℃条件下为透明液态，在30℃-37℃左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。但此凝胶化温度受多种因素影响，其中主要是水凝胶中药物种类、药物含量、两亲性共聚物的分子量、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中单体的重量比。

本发明还发现，含激素类抗癌药的水凝胶可将其中的激素类抗癌药缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，主要取决于所用两亲性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、激素类抗癌药的种类及含量。

经过大量实验研究发现，本发明缓释凝胶注射剂由以下成分组成：

A：激素类抗癌药    0.01-40％

B：两亲性共聚物    5％-40％

C：溶媒            60％90％

D：调节剂          0-10％

以上为重量百分比

其中，缓释凝胶注射剂的制备有多种方法，本发明温控缓释注射剂可用下列方法和步骤制备：

(1)先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液(B+C)，然后加入一定量的激素类抗癌药(A)，溶解混匀后成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-10℃或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；此种方法较适合易于水解变性的药物。与激素类抗癌药的混合可在生产车间完成，也可将其单独分装运输储存，在临床应用前完成。在生产车间完成有利于医护人员操作。所制成的抗癌缓释凝胶注射剂在-10℃或以下可储存1-2年。若在临床应用前进行激素类抗癌药与可注射性水凝胶的混合，最好在注射前1到3天完成并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。

两亲性共聚物在注射性水凝胶中的含量可为5％到40％，但以10％到30％为优选，15％到28％为最优选。

(2)分别配制两亲性共聚物水溶液和激素类抗癌药，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物水溶液和激素类抗癌药充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；