[发明专利]含拓扑酶抑制剂的温控缓释注射剂及其制备方法

权利要求书

1.一种含拓扑酶抑制剂的温控缓释注射剂，其特征在于温控缓释注射剂由以下成分组成：

A：拓扑酶抑制剂     0.01-40％

B：两亲性共聚物     5％-40％

C：溶媒             60％-90％

D：调节剂           0-15％

以上为重量百分比，

其中，两亲性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含拓扑酶抑制剂在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；温控缓释注射剂的黏度为10cp-3000cp(5℃-30℃时)；

两亲性共聚物为聚酯及聚乙二醇的嵌段结构，选自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇；

拓扑酶抑制剂选自喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼毒素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星、多柔比星之一或其组合；

溶媒为灭菌后可体内注射的水溶液，选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、细胞培养液，体液、组织液、缓冲液、磷酸盐缓冲液。其中，溶媒在两亲性嵌段共聚物与溶媒组成的水凝胶中的百分比为60％-99％。

2.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于拓扑酶抑制剂在温控缓释注射剂中的重量百分比为0.001％-40％。

3.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于两亲性嵌段共聚物的平均分子量选自500-5000、5000-20000、20000-30000。

4.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯与丙交酯的摩尔比选自10-15∶1、5-10∶1或1-5∶1。

5.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于聚乙二醇的平均分子量可为200-20000。

6.根据权利要求1和5所述之温控缓释注射剂，其特征在于所用的药物释放调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40、土温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合；药物释放调节剂在缓释注射剂的重量百分比为0-15％。

7.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述温控缓释注射剂的制备方法选自下列之一：

(1)先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液，然后加入一定量的拓扑酶抑制剂，溶解混匀后成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-10℃或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；

(2)分别配制两亲性共聚物水溶液和拓扑酶抑制剂，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物水溶液和拓扑酶抑制剂充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；

(3)先配制拓扑酶抑制剂制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-10℃或以下储存备用。应用前复溶后体内注射；

(4)分别配制拓扑酶抑制剂水溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将拓扑酶抑制剂水溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；

(5)将一定量的两亲性共聚物与一定量的拓扑酶抑制剂混合，然后加溶媒制成温控缓释注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；或

(6)将一定量的两亲性共聚物与一定量的拓扑酶抑制剂混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用

以上方法中可加入0-15％的调节剂。