[发明专利]一种治疗实体肿瘤的马立马司他缓释植入剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种治疗实体肿瘤的马立马司他缓释植入剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。最新的数据表明，2006年我国有300万人死于癌症。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69％，死亡率增长了29.4％。据世界卫生组织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。预计2020年我国每年将有400万人死于癌症因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。

马立马司他(Marimastat)属基质金属蛋白酶抑制剂(NMPI)，由BB-94衍化而来，具有广谱抗NMP活性。马立马司他在胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌的试验中，Marimastat可显著降低患者肿瘤标记物水平；且呈剂量依赖，当剂量大于10mg bid或50mgbid时，Marimastat对肿瘤标记物的降低进一步提增加。然而在治疗结直肠癌肝转移的试验结果显示，服用Marimastat组(n＝57)的中位生存时间是410天，无统计学差异；治疗胃癌的随机双盲试验(n＝369)结果显示，服用Marimastat(10mg bid)的患者与安慰剂组相比在研究完成时，两组生存无明显差异；Marimastat治疗化疗后小细胞肺癌的多中心研究(n＝532)结果显示，Marimastat未能延长患者生存期，反而由于骨骼肌肉不良反应导致生活质量下降；Marimastat治疗胰腺癌的研究显示，健择联合Marimastat与健择联合安慰剂相比，在中位生存时间、1年生存率、客观有效率方面均无显著差异。

虽然与其它抗癌药联合对某些肿瘤可能具有一定的作用，但通过常规途径给药所引起的全身毒副作用限制了其临床应用。其关键的问题是目前的应用形势不能很好的发挥其临床效果。

(三)发明内容

基于以上对现有技术的考查，本发明对其它肿瘤进行了比较，结果发现马立马司他缓释剂对食管癌、胃癌、乳腺癌、脑肿瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现马立马司他局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用。常规方法之所以难以发挥其抗瘤效果，是肿瘤所在部位未能实现有效药物浓度。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。

本发明针对现有技术的不足，提供一种缓释植入剂，用于治疗实体肿瘤，不仅效果明显，其全身毒性明显减轻。

本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的马立马司他、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，  其中各组成成分的重量比为：

(1)马立马司他    0.1％-40％

(2)缓释辅料      60％-99％

(3)缓释调节剂    0-15％

本发明的马立马司他在缓释植入剂中的重量百分比以0.1到40％为优选，以5％-30％为最优选。

缓释辅料在《缓释辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中对缓释辅料已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些缓释辅料。然而，并非所用的缓释辅料均适合于药物的释放，特别是就特定的药物而言，选择其适合的缓释辅料而满足合适的释药行为需经大量创造性的劳动才可实现。

经广泛的研究筛选后发现，在大量的缓释辅料中，适合本发明的缓释辅料主要选自聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))中的一种或其组合。

其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为10000-25000、25000-40000或40000-55000或30000-50000；其中以15000-30000、30000-45000为优选，以15000-35000为最优选。