[发明专利]具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯并[4,3-d][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]嘧啶类化合物

说明书

技术领域

本发明专利涉及含氮硫的杂环化合物，特别是涉及一种6H-硫色烯并[4，3-d][1，2，4]三氮唑并[4，3-a]嘧啶系列抗炎、抗真菌合成药物。

背景技术

真菌是一种与宿主细胞有相似结构和生理代谢过程的真核细胞生物，按照真菌引起的感染部位不同，分为浅部菌感染和深部菌感染。浅部真菌感染主要是由各种癣菌引起，如手足癣、头癣、体癣等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康唑等作为治疗药物。深部真菌感染危害大，甚至危机生命，它主要由致病真菌引起，它包括白色念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等，这些真菌属于正常机体内菌群成员，正常情况下不引起疾病，但是，长期大量使用广谱抗生素、激素和免疫抑制剂等可以导致发病。近年来，深部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势。

由于真菌的生物特性，一般抗真菌药物往往在破坏真菌细胞同时，又会损伤宿主细胞，再加上耐药菌株的不断出现，使得真菌感染疾病的治疗陷于两难之境。截至目前，可应用于临床的疗效好、毒副作用小、安全系数(safety Index，LD₅/ED₉₅)高的药物寥寥无几。两性霉素B和三唑类氟康唑类药物也因其毒副作用大而在应用方面受限。因此，开发和探求一种高效低毒、具有治疗预防双重功效的广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物，成为当前一项具有重要意义的研究工作。

发明内容

本发明的目的在于弥补上述现有技术中的不足之处，而提供合成方法简单、效果好的6H-硫色烯并[4，3-d][1，2，4]三氮唑并[4，3-a]嘧啶系列抗真菌合成药物。

本发明目标物可以通过如下措施来达到：抗炎、抗真菌6H-硫色烯并[4，3-d][1，2，4]三氮唑并[4，3-a]嘧啶类化合物，其特征在于用通式(I)、(II)表示化合物：

其中：

当R₁、R₂、R₃中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为：

R₁＝X(卤素取代基)、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe₂、-NEt₂、C₃-C₆烃基或取代烃基

R₂＝X(卤素取代基)、-OH、Me、-Et、-OMe、-OEt、-CF₃、-NMe₂、-NEt₂、C₃-C₆烃基或取代烃基

R₃＝X(卤素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、Et、-NMe₂、-NEt₂、C₃-C₆烃基或取代烃基

R₄＝H、C₁-C₆的链烃基或环烃基、苯基或取代苯基、杂芳环基或取代杂芳环基

R₅＝H、-Me、-Et

卤素取代基是指：氟、氯、溴、碘。

6H-硫色烯并[4，3-d][1，2，4]三氮唑并[4，3-a]嘧啶类药物的合成方法是将苯硫酚溶于2M NaOH溶液中(可加入适量的乙醇)。另将β-氯丙酸(或其甲基酯、乙基酯)溶于计算量的Na₂CO₃溶液中，然后与上述溶液混合超声，回流6～8小时，除尽醇后抽滤。滤液用4M H₂SO₄酸化，然后抽滤。水洗得到的滤饼并将其干燥，得化合物i，化合物i再用浓硫酸(或聚磷酸)缩合，分离纯化得到化合物ii的粗品。室温下，在芳香醛(取代芳香醛)的乙醇和10％ NaOH混合溶液中滴加上述得到的化合物ii，加完后继续反应1小时。将反应液冷却抽滤。水洗滤饼并将其干燥，得化合物iii。在150～154℃的DMF中，化合物iii与3-氨基-1，2，4-三氮唑分别反应2和10小时。然后向反应2小时的反应体系中加入苯，析出固体过滤；将滤饼用苯和DMF重结晶，得到固体化合物I；向反应10小时的体系加入甲醇析出固体过滤，收集滤饼得到固体化合物II。

6H-硫色烯并[4，3-d][1，2，4]三氮唑并[4，3-a]嘧啶类化合物的合成方法如下：