[发明专利]一种合成吡唑并[3,4－d]嘧啶－4(5H)－酮类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种经由邻氨基氰基吡唑与酮反应制备吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类杂环化合物的合成方法。

背景技术

吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类稠环化合物的是一类具有良好生理活性的含多氮杂环化合物，如作为腺苷受体拮抗剂(J.Med.Chem.，1985，28：423-427；J.Med.Chem.，1987，30：91-96；J.Med.Chem.，1991，34：2892-2898)、周期蛋白依赖性激酶抑制剂(J.Med.Chem.，2004，47：5894-5911；J.Med.Chem.，2005，48：4535-4546)、磷酸二酯酶抑制剂(J.Med.Chem.，1997，40：4372-4377)、抗病毒药物(J.Med.Chem.，1989，32：746-756；J.Med.Chem.，1985，28：982-987)、除草药物(有机化学，2004，24：1563-1568)等，具有重要的研究价值。

已知的合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类稠环化合物的方法较少，主要有：(1)以邻氨基吡唑甲酸或酯和甲酰氨经由Niementowski反应来合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(J.Heterocyclic Chem.，1971，8：699-672)，该方法步骤少，但反应温度高，副产物多，不易控制。(2)催化下以邻氨基吡唑酰胺与乙基磺酸盐(J.Med.Chem.，1990，33：2174-2178)或羧酸酯(J.Med.Chem.，2004，47，5894-5911)反应制得，这种方法反应条件温和，产率较高，但制备某些化合物并不适用。(3)由邻氨基酰胺与羧酸化合物反应(GreenChemistry.2004，6：43-48)制备。该法被称为绿色化学方法，产率较高，但制备螺环化合物时比较麻烦，不适合于该类化合物的合成。(4)由邻氨基酰胺与醛类(Green Chemistry.2004，6：43-48)，或者脒类、亚胺酯类(World Patent，WO 01/98284)化合物反应制备。但是这些方法中，存在中间体难于制备或者不稳定的缺点。

综上所述，在已有的吡唑并嘧啶酮类稠环化合物的合成方法中，大多采用了邻氨基酰胺作为反应物，而该中间体的制备步骤较多(Heterocycles，1999，50：227-242；J.Heterocycl.Chem.2001，38：1045-1050)，不利于工业化实施。

发明内容

本发明涉及一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(英文名pyrazolo[3，4-d]pyrimidin-4(5H)-one)杂环化合物的新方法，即采用邻氨基吡唑氰化物与酮反应，生成目标化合物。反应通式为：

其中R₁、R₂为取代基，可以为芳基，烷基，卤素，硝基，亚硝基或烷氧基，该取代基的数量和位置不限。R₃、R₄为烷基、环烷基或芳烃基。

制备过程为：

(一)将摩尔比为1∶1～1∶99的邻氨基吡唑氰化物与酮的混合液加入反应容器中，可以加入用量为邻氨基吡唑氰化物1～500倍的反应介质，比较适宜的反应介质为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃以及卤代烃类纯溶剂。然后加入用量为邻氨基吡唑氰化物1～50倍的催化剂。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类，其中较优的有：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钠、氢氧化钠(或钾)、醇钠(钾)。以上加料顺序不固定。

(二)在常规加热装置中，使反应物在室温至200℃的反应温度下搅拌反应数秒至几十小时，以薄层色谱监测反应进度。薄层色谱的展开剂为：乙酸乙酯、石油醚、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃，或者其中两者或三者的混合液。

(三)将冷却后的反应液分散于水中，搅拌下用碱液中和至碱性(PH＝8～13，过滤，将滤液用乙酸乙酯，或者二氯甲烷、氯仿、乙醚萃取多次，合并有机相。将滤饼用有机溶剂甲醇或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈抽提，有机相与以上萃取液混合，用无水硫酸钠或者无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥后，旋转蒸发出溶剂，得到固体物。