[发明专利]阿戈美拉汀在制备用于治疗Smith－Magenis综合征的药物中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及阿戈美拉汀或式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺及其水合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐在制备用于治疗Smith-Magenis综合征的药物中的用途。

背景技术

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有双重特性，一方面，它是褪黑素能系统的受体的激动剂，另一方面，它是5-HT_2C受体的拮抗剂。这些性质使得它在中枢神经系统中具有活性，更尤其是在重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变、由时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖症的治疗中具有活性。

欧洲专利说明书EP0 447 285和EP1 564 202中已经描述了阿戈美拉汀、其制备和其在治疗中的用途。

发明内容

申请人现已发现阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺及其水合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐具有有价值的性质，这使得其可用于治疗Smith-Magenis综合征。

如Ann Smith等人在1982年(Smith A.C.M.等人，1986，Am.J.Med.Genet.，24，393-414)所描述的那样，Smith-Magenis综合征(SMS)是一种罕见的由于染色体微缺失引起的遗传性障碍。这种尤其严重的障碍在儿童中会导致出现变形综合征(dysmorphic syndrome)、精神发育迟缓(尤其是涉及语言获得的精神发育迟缓)、注意缺陷多动症和与严重的行为和睡眠障碍有关的自身攻击(autoaggression)(Smith A.C.M.等人，1998，Am.J.Med.Genet.，81，186-191)。

除了这些因素之外，面对这些障碍的儿童的家庭圈必然还很苦恼，这些家庭不仅要接受残障，而且还处于极端的生活状况(时常被扰乱的夜晚、一直保特高的警惕性、需要控制的儿童攻击行为等)，在大多数情况下这导致家庭单位的完全破裂。

发病率为每25,000个成活婴儿中有一例。根据临床体征进行诊断，通过利用高分辨核型证实染色体17的缺失来确诊。褪黑素昼夜节律颠倒最近已被证实并且很可能是导致睡眠障碍和行为障碍的原因(De Leersnyder H.，2006 Trends inEndocrinology and Metabolism，17(7)，29-298)。

尽管对SMS还没有真正令人满意的和公认的治疗方法，但是目前最常用的药物是精神安定药、催眠药、精神兴奋药、抗抑郁药、抗精神病药和卡马西平以控制行为障碍。这些治疗是众多继发效应的原因，例如胃肠障碍、体重增加、血脂异常、性功能障碍、迟发性运动障碍和心血管影响(Richelson E.等人，1999，J.Clin.Psychiatry，60(10)，5-14；Trenton A.J.等人，2003，CNS Drugs，17(5)，307-324；Freedman R.等人，2003，New England Journal of Medicine，343，1738-1749)。此外，这些治疗对褪黑素分泌的去同步化没有任何活性，褪黑素分泌的去同步化是对儿童和儿童家庭尤其具有破坏性影响的重度睡眠障碍和某些行为障碍的原因。

目前，治疗褪黑素分泌的去同步化的策略是早上施用β-肾上腺素能拮抗剂(醋丁洛尔、普萘洛尔)以便阻断褪黑素的内源性分泌，联合以晚上施用外源性褪黑素(De Leersnyder H.等人，2003，J.Med.Genet.，40，74-78)。但是，褪黑素对行为障碍没有活性。

因此，针对儿童的这种罕见病变获得可用的新治疗方法非常重要。特别是，完善治疗使其可同时缓解重度睡眠障碍和行为障碍将使儿童和儿童的家庭圈重获更合理的生活质量。

申请人现已发现，由于阿戈美拉汀的药理学特性，其尤其适用于该适应症。

事实上，阿戈美拉汀可以同时作用于行为障碍和紊乱的昼夜节律的再同步化。而且，阿戈美拉汀没有药物相互作用，具有最佳的可接受性：在已经进行的临床试验过程中，超过4000名患者使用了阿戈美拉汀，已观察到优良的临床和生物学耐受性。