[发明专利]比阿培南二聚物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及比阿培南二聚物及其制备方法和用途。

背景技术

比阿培南属于碳青霉烯类抗生素，这是一类非典型的β-内酰胺类抗生素，其结构式如式I所示：

式I

作为临床常用药物，β-内酰胺类抗生素常见的不良反应是速发型过敏反应。研究表明导致过敏反应的真正原因并不是药物本身，而是在其生产、贮存、使用过程中由药物自身形成的聚合物。

国内外对青霉素类和头孢类等典型的β-内酰胺类抗生素聚合物的分离分析方法探讨得比较全面，但反映碳青霉烯类抗生素聚合物研究现状的报道较少，其聚合物的制备方法也鲜有报道。文献中常采用的聚合物分析、制备方法是凝胶色谱法，该法灵敏度较低，操作较为繁琐。

目前尚未有比阿培南二聚物的相关报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种如下结构的新化合物：比阿培南二聚物。

式II

化学名称为：2，2’-〔(2R，3S，7R，8S)-1，6-双(6，7-二氢-5H-吡唑〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-4-鎓内盐-6-基硫)-2，7-二甲基-5，10-二氧代-2，3，5，7，8，10-六氢二吡咯并〔1，2-a：1’，2’-d〕吡嗪-3，8-二基〕双〔(2S，3R，2’S，3’R)-3-羟基丁酸〕

本发明的目的之二是提供一种制备以上化合物的方法，为实现上述目的，采用以下分离制备工艺：

首先，称取比阿培南原料，以酸性水溶液为溶剂，配制成溶液。所述酸性水溶液的pH调节剂为醋酸、盐酸、硫酸或磷酸，调节pH为1≤pH＜7；比阿培南溶液的浓度优选3～50mg/ml。

将此溶液置于25～100℃环境温度中(25～50℃环境下放置24小时，51～100℃环境下放置1～4小时)，过滤，备用。

再利用反相高效液相色谱方对上述比阿培南溶液进行分离，制备二聚物。

具体色谱条件如下：

流动相：水(pH＝3～7，pH调节剂为醋酸或醋酸铵)/乙睛(93∶7)；流速1～5ml/min；色谱柱：碳十八健合硅胶柱；检测波长220nm；等度洗脱。

同时，用HPLC对制备收集的二聚物组分纯度检测，剩余部分置于4℃冰箱冷藏，备用。

随后，将制备收集的二聚物组分转移至茄型瓶中，旋转蒸发，除去乙腈，条件为：水浴25℃，真空度为0mbar，转速调节为60RPM，此条件下稳定约2小时。

最后，将旋蒸后样品转移至30ml西林瓶中，每瓶分装5ml，置于-20℃环境中冷冻干燥。

最终二聚物用HPLC分析其纯度，并采用LC-MS确证其结构。

比阿培南为全合成抗生素类产品，由于空间位阻效应，其聚合物多为二聚物。本发明采用反相高效液相色谱法对比阿培南二聚物进行了分离制备，该方法简单，收得率高，产品纯度达98％以上(HPLC)，可作为比阿培南杂质对照品，便于控制比阿培南及相关制剂的二聚物的量。

最终二聚物产品用核磁共振、质谱进行结构鉴定，附数据说明。

1、LC-MS(ESI(+))

分子离子峰(M+1)，m/z为701。

2、NMR