[发明专利]替莫唑胺的单位剂型

说明书

技术领域

本发明涉及替莫唑胺的单位剂型。这些单位剂型尤其有利于降低药片的含药 量并增强患者的顺从性。本发明还涉及用这些单位剂型治疗患者的增殖性病变 的方法。本发明还涉及包含这些单位剂型的药盒。

发明背景

脑瘤占所有恶性疾病的近2％。Stupp等，Clin.Onc.，20(5)：1375-1382(2002)。 在美国每年有至少17,000例被诊断出患有脑瘤，而近13,000例随后死亡。治疗 神经胶质瘤的标准疗法包括在可行时，通过手术切除进行的癌细胞减灭术，随 后进行放射治疗(RT)并伴随或不伴随辅助的化学治疗。Stupp等，同上。

被准许用于治疗脑瘤的一种化学治疗剂是替莫唑胺(Schering Corp.在美国商 品名为在欧洲为)。替莫唑胺的化学名为3，4-二氢-3-甲基-4- 氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-甲酰胺(参见U.S.专利No.5,260,291)。替莫唑胺或 其代谢产物MTIC(3-甲基-(三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺的细胞毒性，被认为主要由 DNA的烷基化产生。烷基化(甲基化)主要发生于鸟嘌呤的O⁶和N⁷位上。

目前胶囊在美国用于治疗新近被诊断患有多形性胶质细胞瘤以及 难以治愈的变性星形细胞瘤的患者，即，处于第一次复发并且使用包含亚硝脲 和甲苄肼的药物疗法时疾病仍难以控制的患者。目前在欧洲被批准用 于治疗患有恶性神经胶质瘤的患者，例如新近诊断出患有多型性胶质母细胞瘤 或变性星型细胞瘤的患者以及标准疗法后复发或恶化的患者。

用替莫唑胺治疗患有神经胶质瘤患者的典型疗法包含两个阶段，伴随阶段 和其后的维持阶段。在伴随阶段中，患者以75mg/m²(体表面积(BSA)为1.8-1.9m²的患者为近140mg)的剂量口服替莫唑胺42天并伴随RT。见表1。伴随阶段结 束四周后，患者将进行6周期的维持阶段。在维持阶段的第一期，以150mg/m²(BSA为1.8-1.9m²的患者为约280mg)的剂量每天一次施用替莫唑胺，共5天， 之后的23天不进行任何治疗。在之后的每一期的头5天，替莫唑胺的剂量可提 高至200mg/m²(BSA为1.8-1.9m²的患者为约360mg)。

目前，替莫唑胺的胶囊制剂包含5、20、100或250mg的替莫唑胺。假设 治疗剂量为150mg/m²，BSA为1.8-1.9m²的患者每天需要施用4粒胶囊 (1*250mg，1*20mg和2*5mg)达到约280mg替莫唑胺剂量。见表2。如此高 的给药量导致患者在需要自己服药替莫唑胺的治疗中顺从性很差，因此不能达 到药物最佳的治疗效果。可影响患者自己施用适当数量药丸的顺从性的其它因 素有，治疗神经胶质瘤疗法的强度，包括脑手术和RT。此外，患者为了缓解手 术或RT的副作用，或治疗/减轻其它不相关病症所不得不施用的其它附加药物 的数量会进一步增加本来就高的给药量。此外，由于如此密集的治疗，患者有 认知力减退和神经状态缺乏抵抗力的风险。

因此，需要改进替莫唑胺单位剂型。改进了的剂量形式将减少给药量并增 加患者的顺从性。

表1

^*100mg/m²每日维持阶段的患者的目前最小剂量。

表2

发明简述

本发明提供一种包含大约140mg替莫唑胺的替莫唑胺改进单位剂型。本发 明还提供一种包含大约180mg替莫唑胺的替莫唑胺改进单位剂型。这些单位剂 型减少给药量并增加患者的顺从性。

在一些实施方式中，单位剂型为胶囊。在一些实施方式中，胶囊为用颜色 标记的。在一些实施方式中，140mg替莫唑胺胶囊的颜色与180mg替莫唑胺胶 囊不同。

本发明还提供通过使用这些单位剂型的疗法增加患者顺从性的方法。

本发明还提供用这些单位剂型治疗增殖性病症的方法。在一些实施方式 中，增殖性病症选自神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、头颈癌、卵巢癌、 直肠和/或结肠癌或食道癌，或其它实体瘤或血液恶性肿瘤。