[发明专利]二异氰酸酯封端的大分子单体及其制备方法

说明书

发明领域

本发明描述一种新型多异氰酸酯大分子单体或其混合物及其形 成一种用于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科的 体内粘合剂或密封剂的用途。更具体地讲，所述大分子单体或其混 合物或其制剂在人体内聚合成一种弹性凝胶，该弹性凝胶为生物相 容性，并且降解成非毒性、生物相容的产物。此外，降解产物为水 溶性，因此允许降解产物从人体作为废产物排除。

发明背景

通常，组织粘合剂的关键需求是：

(1)在使用时，粘合剂必须非常类似于未损伤组织的力学性质；

(2)粘合剂应提供用于“基本”固定的足够粘性，并且有机会在 强力凝固之前操作和重新定位；

(3)在粘合剂固化中涉及的任何放热过程均应不伤害周围组织；

(4)粘合剂不应对周围健康组织引起任何毒性反应，并且应尽可 能地促进新组织再生；

(5)粘合剂不应释放有害的降解产物；

(6)粘合剂应降解，并且在其降解时应由新组织代替，同时最低 程度地结疤；和

(7)任何降解产物不应在身体内积累，而应通过排泄或加入自然 生物化学循环而自然消除。

[“Polymeric Biomaterials”(聚合生物材料)，2^nd Ed.，Marcel Dekker Inc.，(2002)pp.716]

在本领域人们已熟悉可用二异氰酸酯单体形成聚合物粘合剂。 然而，很多市售的二异氰酸酯单体为显示毒性和过敏危险并且聚合 成具有毒性降解产物(例如芳胺)的产物的小分子二异氰酸酯单体。因 此，市售小分子二异氰酸酯单体不适合为人们用作体内粘合剂或密 封剂。

新陈代谢可接受的多异氰酸酯单体描述于美国专利第4,829,099 号。更具体地讲，该参考文献在化学式“I，优选”中描述了一种芳 族异氰酸基苯甲酰基封端的单体，所述单体具有羟基乙酸残基和聚 乙二醇残基。该参考文献指出，所得聚合物将最终降解成新陈代谢 可接受的产物，包括对-氨基苯甲酸、聚乙二醇和羟基乙酸。虽然所 得聚合物原则上能够降解成前述化合物，但我们相信只有羟基乙酸 残基在体内水解，产生水溶性和水不溶性片段的混合物。水溶性片 段将通过从身体排泄自然排除。然而，水不溶性片段不会自然排除， 导致水不溶性片段在身体内不合乎需要地积累。

美国专利第6,210,441号描述了用市售小分子二异氰酸酯制备的 聚酯-氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二异氰酸酯即甲苯二异 氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(MDI)和1，6-己二异氰酸酯 (HMDI)。然而，这些共聚物不适合用作外科粘合剂或密封剂，因为 共聚物已经聚合，即已经固化，并且不会提供足够的操作和重新定 位机会。另外，不能相信此类共聚物非常类似于未损伤组织的力学 性质。

因此，为了提供操作和重新定位的机会，需要具有一种能够在 体内聚合成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂 制剂。具体地讲，需要粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前填充 体内空腔和空隙，穿透并适形于组织的间隙和孔隙。

此外，需要具有一种在体内聚合的基于单体的体内粘合剂或密 封剂制剂，其中单体、其制剂及所产生的聚合物均为生物相容性。 产生的聚合物也应可生物降解。

最后，所产生聚合物的降解产物应合乎需要地具有生物相容性 和水溶性两种性质，以便降解产物从人体作为废产物完全排除。

发明概述

本发明描述了新型大分子单体或其混合物，其包括异氰酸基苯 甲酰基(benzoyl isocyanate)末端部分和至少两个与异氰酸基苯甲酰基 部分的羰基相邻的水溶性聚合物的残基，所述聚合物具有80至10,000 的分子量，从而在大分子单体中形成至少两个酯键。本发明也描述 了一种制备此二异氰酸酯大分子单体的方法。

定义

除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明 所属领域的技术人员普遍了解的相同含义。本文提到的所有专利和 公布均通过引用结合到本文中。

本文所用“生物相容”是指一种材料一旦植入，就不会显著干 扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢紊乱。

本文所用“可生物降解”和“可生物吸收”是指一种材料以不 显著干扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢 紊乱的方式自发和/或通过哺乳动物体分解成可消耗或消除的成分。