[发明专利]用于静脉电流计生物传感器的流量限制膜

说明书

依据35U.S.C.§119要求优先权

[0001]本专利申请要求于2006年2月27日提交的并在此转让给受让人的美国临时申请60/777,139的优先权，该文在此特别引入以作参考。

技术领域

[0002]本发明涉及用于测量血液化学的电流计生物传感器。具体而言，本发明涉及用于测量生物参数如血液葡萄糖浓度的静脉传感器。

背景技术

[0003]已知电流计生物传感器在医学业中用于分析血液化学。早期的生物传感器——也称作酶电极——最先由Clark和Lyons提出并由Updike和Hicks实施。酶电极典型地包括被固定在电极表面的透析膜之下的氧化酶，比如葡萄糖氧化酶。在血液存在下，该膜选择性地传递感兴趣的分析物例如葡萄糖到氧化酶——在那里其进行氧化或者还原，例如氧还原成过氧化氢。当在反应物存在下足以维持该反应的电势被施加到两电极之间时，电流计生物传感器通过产生电流起作用。例如，在葡萄糖和葡萄糖氧化酶的反应中，通过电子转移到电极，过氧化氢反应产物可以接着被氧化。在电极中产生的电流流量表明感兴趣分析物的浓度。

[0004]电流计生物传感器的应用包括测量血源性气体中的分析物，血液中的电解质水平，以及特别是血液葡萄糖浓度。对于测量葡萄糖，已经提出皮下方法。例如，参见Renard，“Implantable GlucoseSensors for Diabetes Monitoring”Minim Invasive Ther Allied Technol，Vol.13，No.2，pp.78-86(2004)。尽管这些最低程度地侵入的葡萄糖监测系统适当地显示血浆葡萄糖浓度的趋势，但是它们不能足够精确地跟踪葡萄糖以用于强化胰岛素治疗，例如，在低血糖状况下不精确可能对患者造成非常高的风险。此外，基于酶葡萄糖氧化酶的传感器需要接近足够的氧以提供线性葡萄糖响应。最优化用于皮下组织的传感器系统在静脉血液中将未必运作优良，其中氧张力可能是20mm Hg或者更少。

[0005]目前，在ICU患者身上获得高度精确的血液葡萄糖测量的最可靠的方法是通过直接的时间-点方法，其包括采取血液样品并送出进行实验室分析。这是耗时的方法，其通常不能以及时的方式产生需要的结果。尽管这个领域的研究正在进行，仍然需要对葡萄糖监测的许多改进。

[0006]阻碍静脉电流计传感器的难题之一是：为了被悬浮在血管内，传感器必须足够小；但为了固定酶以便足够长时间地维持反应，传感器必须足够坚固。静脉传感器也必须是生物相容的，以致它不释放任何毒素到患者体内，并且当被植入时——例如通过股静脉中的导管——它阻碍在膜表面的血液凝块，该凝块将阻止血浆扩散到酶层。

发明内容

[0007]本发明公开了用于电流计生物传感器的生物相容性流量限制膜，该电流计生物传感器被设计用于静脉内使用以及连续的分析物监测。可以在传感器电极上形成该流量限制膜，所述传感器电极至少部分涂敷有被选择与血液中发现的物质发生反应的试剂。该流量限制膜限制物质扩散通过流量限制膜与试剂反应的速率。流量限制膜可以包括因为其生物相容性、粘合性、物理性质以及扩散性质而被选择的乙烯乙酸乙烯酯(EVA)聚合物。在一种实施方式中，该膜可以包括一个或者多个固化的EVA层，其通过喷射具有溶解在对二甲苯中的百分含量的EVA的溶液而被施加。

[0008]使用EVA膜作为流量限制层以至少部分覆盖酶电极的表面，静脉电流计生物传感器可以被形成。在其上设置有参考电极、反电极以及工作电极的挠性电路基底上，可以形成该生物传感器，其中一个工作电极可以是携带酶的电极。在一种实施方式中，生物传感器可以是葡萄糖传感器，工作电极可以至少部分地用葡萄糖氧化酶涂敷，并且，EVA膜可以在工作电极上形成，以提供选择性地允许氧和葡萄糖从血液向葡萄糖氧化酶扩散的流量限制屏障。EVA的粘合性质机械地密封葡萄糖氧化酶到电极以及电极到基底，以便在静脉插入过程中提高机械一体性。可以最优化EVA膜的组成，以致当生物传感器连同被施加电压的工作电极被静脉内定位时，工作电极的电流输出是血液葡萄糖浓度的线性函数。

[0009]也公开了用于在键合到电流计生物传感器基底的酶电极上形成流量限制层的相关方法。该方法可以包括在溶剂比如对二甲苯中溶解EVA，施用溶解的EVA层到包括至少部分酶电极的基底区域，并固化所施用的层。可以在对二甲苯中溶解EVA以促进通过喷涂的施用，并且可以最优化EVA膜的厚度和浓度，以促进作为血液葡萄糖浓度的函数的电极电流的线性输出。

附图简述