[发明专利]包含几种肉毒杆菌毒素的组合物

说明书

本发明主题是包含几种A型肉毒杆菌毒素的组合物。

自20世纪80年代以来，肉毒杆菌毒素，尤其是A1型肉毒杆菌毒素(由 Ipsen出售的Dysport或由Allergan出售的Botox)已经用于在人类中治 疗多种疾病/病症。在使用肉毒杆菌毒素治疗的疾病/病症中，尤其可以提及 肌障碍(例如睑痉挛、成人或儿童的痉挛状态或斜颈)、偏头痛、肌起源疼 痛、神经性疼痛、糖尿病、多汗症(或过量出汗)、唾液分泌过多或甚至皱 纹。

如在提及的治疗中描述的，目前已知的肉毒杆菌毒素的用途涉及它们 的标准肌内施用。肌内注射引起它们暂时麻痹，即在某段时间内阻断肌肉 收缩。

现在，目前使用的肉毒杆菌毒素组合物具有时间有限的作用时间。

为了响应工业需要，寻找增加肉毒杆菌毒素作用时间而不改变它生物 活性的方法已经成为必须。

因此，本发明计划解决的问题是提供具有延长作用时间的新的肉毒杆 菌毒素组合物。

出乎意料地，发明人已表明组合几种肉毒杆菌毒素是可能的。

为此目的，本发明提出组合物，其包括至少：

-一种A1型肉毒杆菌神经毒素，

-和一种A型肉毒杆菌神经毒素，其氨基酸序列与A1型肉毒杆菌神经 毒素的氨基酸序列有至少5％的差异。

本发明提供确定的优点，尤其是当将所述组合物注射进平滑肌或骨骼 肌内时，本组合物引起延长的肌肉麻痹持续时间。在某些情况中肌肉麻痹 的持续时间可高达10个月，并且更通常地在2至8个月间变动。

本发明提供如下事实作为另一优点，所述事实是与目前市售肉毒杆菌 毒素的剂量相比，本发明的组合物可以以低得多的剂量来使用。换句话讲， 为获得肌肉相同的松弛，注射更少量的肉毒杆菌毒素。对于相同的治疗适 应症，已经观察到给药剂量降低10至70％，优选25至50％(为得到相同 的生物学效应，在注射的毒素单位间进行的比较)。

本发明组合物的另一优点是它们引起很少的副作用，并且尤其是比目 前已知的肉毒杆菌毒素组合物引起少得多的副作用。特别是使用低剂量的 本发明组合物的可能性有利地使减少副作用成为可能。在避免的副作用中， 可以提及与蛋白质自身的免疫原性相关的那些，及咽下困难、上睑下垂或 全身肌无力，该列表并非穷尽的。

此外，本发明组合物具有当将所述组合物注射进平滑肌或骨骼肌内时 具有提高的作用速度的另一优点。生物学或临床效应可在注射后12小时出 现，并且更通常在注射后14至24小时期间出现。

有利地是，根据本发明的组合物获得非常均一的肌肉松弛效应。

最后，本发明具有能够在所有工业，尤其是在制药、兽医和化妆品工 业中及在每日保健或身体保健领域中利用的优点。

阅读下面的描述和实施例后本发明的其它优点和特征将变得非常明 显，所述描述和实施例完全以阐明的方式给出并且是非限制性的。

本发明的主题是组合物，该组合物包含至少：

-一种A1型肉毒杆菌神经毒素，

-和一种A型肉毒杆菌神经毒素，其氨基酸序列与A1型肉毒杆菌神经 毒素的氨基酸序列有至少5％的差异。

表述“肉毒杆菌神经毒素”是指肉毒杆菌毒素，其为游离蛋白质(即没 有与它复合的蛋白质)，或蛋白质复合体，所述蛋白质复合体能够包括，例 如，与肉毒杆菌毒素组合的血凝素(HA蛋白质)，或蛋白质片段。

表述“肉毒杆菌毒素”是指具有肉毒杆菌毒素生物活性的分子，其可 以是蛋白质，或多肽，或肽，或融合蛋白，或截短的蛋白质，或嵌合蛋白， 或突变蛋白质或重组蛋白质。

表述“毒素的生物活性”在本发明意义中是指肌肉麻痹或胞吐的抑制 作用，尤其是乙酰胆碱或另一神经递质的胞吐的抑制作用。

“蛋白质、多肽或肽”在本发明意义中是指氨基酸的聚合物，其为天 然的或非天然的、左旋的或非左旋的、右旋的或非右旋的。

“嵌合蛋白”在本发明意义中是指不同类型分子进行组合后获得的蛋 白质，例如脂类、糖脂、肽、多肽、蛋白质、糖蛋白、碳水化合物、多糖、 核酸、聚乙二醇等等进行组合后。