[发明专利]包含hsp90蛋白抑制剂的治疗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及治疗或预防与TNFα和/或IL-6的水平升高相关的病症的药 物。本发明还涉及降低患者中TNFα和/或IL-6水平的方法，以及还涉及诊 断与TNFα和/或IL-6的水平升高相关的病症的方法。

背景技术

脓毒症是严重的医学病症，典型由导致全身性免疫应答的严重感染引 起。症状包括发烧、寒冷、不适和低血压。甚至在接受治疗时，患有脓毒 症的患者还发展为多器官功能紊乱综合症或死亡。

也观察到脓毒症的症状在已知不会发生感染的情况中出现，在这种情 况中所述病症已知为全身性炎性反应综合症(SIRS)。

白介素6(IL-6)是感染中急性期应答的一部分，因此患者中其水平升 高已与多种严重感染和患者较差的效果相关联。最近，已经报道升高的IL-6 水平与脓毒症和SIRS相关。

在新生儿中在最佳截断值(cut off)31pg/ml，升高的IL-6水平具有89％ 的敏感度，在第0天检测晚期出现感染的阴性预测值为91％(Ng et al 1997)。 在真菌感染中，与革兰氏阳性脓毒症相比，IL-6水平显著升高(p＝0.035)， 在死于真菌脓毒症的婴儿中具有非常高的水平(Ng et al 2003)。在手术患 者中，升高的IL-6与SIRS相关(Miyaoka et al 2005)并且在截断值310pg/ml， 在脓毒并发症患者中在其术后头5天，当区分有无术后脓毒并发症的患者 时进行的测试具有90％的敏感度及58％的特异性(Mokart et al 2005)。与 具有SIRS推定不感染(平均值80.9pg/ml)的相比，升高的IL-6与具有SIRS 并推定感染的患者相关(平均值222.8pg/ml)(Terregino et al 2000)。

白介素6的产生部分由肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导。本领域中已报 道为治疗目的而中和TNF-α并且使用白介素6的水平作为TNF-α活性的替 代标记物(surrogate marker)。例如，在单克隆抗TNF-α抗体F(ab’)2(已知 为Afelimomab)的效力和安全性的研究中，在具有高白介素6水平的患者 中活性明显，在白介素6为阴性的患者中则无(Panacek et al 2004)。提出 的这种治疗基于的理论是TNF-α是宿主破坏细胞因子，LPS(脂多糖)触 发TNF-α释放，这导致脓毒性休克发生(Hehlgans and Pfeffer 2005)。这个 理论基于的观测是在脓毒症中存在高水平的TNF-α，其预示了患者死亡， 而TNF-α水平下降则与患者存活相关。

研究的另一领域是开发了包含针对真菌应激蛋白质hsp90的抗体的药 物。这发展自这样的观测，即具有侵入性念珠菌病的患者在从 所述疾病中恢复时对于hsp90产生血清转化。WO-A-01/76627报道了应用 抗体和多烯(如两性霉素B)或者棘球白素(echinocandin)抗 真菌物质的组合治疗真菌感染。已报道在临床试验中与两性霉素B和安慰 剂(盐水)相比时，所述药物和两性霉素B的组合由于其作为抗真菌剂的 直接活性以及所述药物中和循环hsp90的能力而示出了协同作用。Matthews et al.2005报道hsp90在人类疾病中可能起何种作用。

本发明基于这样的发现，即给予hsp90蛋白质导致TNF-α和IL-6水平 升高并且这种作用可以被在先的hsp90和药物的交叉吸收而中 和(但是和包含针对MRSA的ABC转运蛋白的抗体的则不是)。

不希望被任何理论所局限，相信本发明可行是因为个体中循环的hsp90 蛋白质的存在导致了个体中TNF-α和IL-6水平升高。个体中hsp90蛋白质 的存在可以直接作用以升高个体中的IL-6水平或者可以是升高的TNF-α水 平导致个体中IL-6水平升高。个体中较高水平的这两种细胞因子(TNF-α 和IL-6)的存在引起观测为脓毒症或SIRS的免疫应答。现在将解释这个理 论的推理过程。

现有技术已报道药物在治疗真菌感染中通过中和真菌 hsp90蛋白质起作用。抗体特异的表位在人hsp90蛋白中是保守 的，所以抗体也结合并中和人hsp90蛋白。这种结合已被本文 实施例1(Mycograb与人和真菌hsp90的结合)中报道的数据证实。