[发明专利]化合物连同γ辐射在用于治疗癌症中的应用

说明书

本发明涉及化合物连同γ辐射在用于治疗癌症中的应用。

在癌症治疗领域中，细胞凋亡耐受是这样的现象，其通常对辐 射治疗耐受负责，即，当遇到γ辐射时癌细胞不能死亡。在癌症患 者中的肿瘤经常最初对治疗起反应，仅随后获得对治疗的耐受。肿 瘤细胞的治疗耐受是治疗失败和患者死亡的非常常见的原因。

我们现已发现，通过利用特定的化合物可以增强γ辐射癌症治 疗。本发明起因于我们对在体外DNA损伤应答和体内对癌症治疗 耐受中TPP II(三肽基肽酶II)的作用的研究。TPP II构造自独特 的138kDa亚单位(sub-unit)，其表达在从果蝇到智人(Homo Sapiens)的多细胞机体中。来自果蝇的数据表明，TPP II复合物包 括重复亚单位，其形成具有大约6MDa的天然结构的两条扭链 (twisted strand)。TPP II是仅已知的胞质枯草杆菌蛋白酶样丝氨酸 肽酶。细菌枯草杆菌蛋白酶是受到充分研究的酶，关于晶体结构和 酶促功能有许多报道(Gupta，R.，Beg，Q.K.，and Lorenz，P.，2002， “B acterial alkaline proteases：molecular approaches and industrial applications”，Appl Microbiol Biotechnol.59：15-32)。

因此，根据第一方面，本发明提供了一种化合物，用于增强γ 辐射癌症治疗的效力或增加肿瘤细胞的体内γ辐射敏感性，其中所 述化合物是一种TPP II抑制剂。

如在本文中所使用的，术语“癌症治疗”包括癌性病症的治疗、 以及癌症前期病症的预防性治疗和处理。

如在本文中所使用的，术语“肿瘤细胞”包括癌性细胞或癌前期 细胞。这样的细胞可能具有癌性或癌前期缺陷。因此，这些细胞可 能已经获得恶性进展的一种或多种变更特性。

本发明不仅使得可以治疗耐γ辐射肿瘤，而且甚至对于可以用 γ辐射治疗的肿瘤也是有利的，并且可以使用低剂量的γ辐射。

根据另一个方面，本发明提供了一种化合物，用于增强γ辐射 癌症治疗的效力或增加肿瘤细胞的体内γ辐射敏感性，其中所述化 合物选自以下化学式(i)或是其药用盐：

(i)R^N1R^N2N-A¹-A²-A³-CO-R^C1

其中A¹、A²以及A³是氨基酸残基，其具有按照标准单字母缩 写词或名称的下述定义：

A¹是G、A、V、L、I、P、2-氨基丁酸、正缬氨酸或叔丁基甘 氨酸，

A²是G、A、V、L、I、P、F、W、C、S、K、R、2-氨基丁酸、 正缬氨酸、正亮氨酸、叔丁基丙氨酸、α-甲基亮氨酸、4，5-脱氢-亮 氨酸、别异亮氨酸、α-甲基缬氨酸、叔丁基甘氨酸、2-烯丙基甘氨 酸、鸟氨酸或α，γ-二氨基丁酸，

A³是G、A、V、L、I、P、F、W、D、E、Y、2-氨基丁酸、 正缬氨酸或叔丁基甘氨酸，

R^N1和R^N2各自连接于肽的N末端，是相同或不同的，并且各 自独立地是

R^N3，

(接头(linker)1)-R^N3，

CO-(接头1)-R^N3，

CO-O-(接头1)-R^N3，

CO-N-((接头1)-R^N3)R^N4或

SO₂-(接头1)-R^N3，

(接头1)可以是不存在，即，单键、或CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、 CH₂CH₂CH₂CH₂或CH＝CH，

R^N3和R^N4相同或不同并且是氢或任何以下可选取代的基团：