[发明专利]药物组合物和方法

说明书

本发明涉及具有N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨 基]-L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐作为活性成分的新制剂，其在 下文称为R 411。R411具有治疗哮喘的活性。

R 411可以晶体形式获得并且具有在生理范围内的pH-依赖性的物理 化学性质，即溶出度，稳定性和渗透性。

除了pH影响之外，R 411的溶出度也依赖于抗衡离子的类型和浓度。

R 411，其具有酯键，也易于进行碱水解(在pH>6)。pH-依赖性的物 理化学性质和有限的渗透性(58x10^-6cm²/秒)导致该化合物的较低的和可变 的口服生物利用度。在各种动物物种中的生物利用度的范围从6％(在猴中) 到20％(在大鼠和狗中)。

具有pH-依赖性物理化学性质的弱碱对于制剂科学家提出独特的挑 战。对于具有溶解率限制的溶解度和生物利用度的药物，其成为了重要的 挑战。用于提高生物利用度的一般方法包括减少药物的颗粒大小，使用助 溶剂或络合剂，将药物分散在亲水性基质中，使用基于脂质的药物递送系 统如自乳化药物递送系统，微乳，胶束系统和固体分散体和分子分散体并 且是一些专利文献和专利的来源，例如Choi等.，Drug Dev.Ind.Pharm.，卷 29(10)，1085-1094，2003；Yueksel等，Eur.J.Pharm.and Biopharm.(欧洲药物 和生物药物杂志)，卷56(3)，453-459，2003和美国专利号6,632,455。

R411存在的生物利用度问题不仅是由于低溶出度还是由于在胃肠液 体中的有限的稳定性。因此，需要规避这两个问题的配制方法。使用泊洛 沙姆来基于提高的溶解度来提高生物利用度已经在文献中记载(Reddy等， J.Pharm.Sci(药物科学杂志)，卷65，115-118和1753-1758，1976和Geneidi 等.，Pharm.Ind.(药物工业)，42，315-1980)。然而在文献中没有提及即使较慢 的溶解，泊洛沙姆也可以提高生物利用度。此外，也没有提及其在药物的 化学稳定性或改善药物的食物影响性质上的作用。这些发现形成了本发明 的基础。

为了进一步提高湿敏药物的稳定性，公开了使用内部干燥剂。无水乳 糖的吸收-解吸附等温线说明这种形式的乳糖具有在更高的湿度吸收水分 的倾向。由于这种吸水性，无水乳糖没有被视为配制湿敏药物的有利的赋 形剂(Patel等，Int.J.Pharm(国际药物杂志).，卷64，35-43，Is：1-2，2003和Eur， J.Pharm.And Biopharm.(欧洲药物杂志和生物药学)，卷46，177-182，Is：2， 1998)。与文献数据相反的是，将无水乳糖包含在R411制剂中证明对于水 分介导的不稳定性是有利的。

使用ProSolv作为压缩助剂是充分记载的。类似地，其超过其单个成 分，微晶纤维素和胶态二氧化硅的物理混合物的优越性也是充分确定的 (Drug Dev.Ind.Pharm(药物递送工业药物).，卷30，103-109，Is：1，2004)。然 而，它尤其以有利的方式影响溶解稳定性的能力是一个令人惊奇的发现并 且被认为是在制剂中进一步增强。

最后，还包括使用加工方法。可以通过数种方式加工R411泊洛沙姆 混合物。然而，为了获得从生物利用度角度看的最大益处，优选通过如熔 化制粒和熔体挤出的方法紧密混合。已经在文献中记载了这些技术中的一 些的应用。还记载了它们相对于用于湿敏产品的制粒的其它方法的优点 (Passerini等，Eur.J.Pharm.Sci(欧洲药物科学杂志).，卷15，71-78，Is：1， 2002)。然而，文献仅将其优势限制在最初的化学稳定性，而在R411制剂 的情形中，在延长的时间中，观察到在其溶解稳定性形式方面的优势，这 是非显而易见的。

本发明提供R411的以口服剂型存在的药物组合物，其具有改善的药 物代谢动力学性能，即提高的生物利用度和降低的食物影响。所述组合物 在单位剂量中包含50mg-400mg的R411以及泊洛沙姆188(Lutrol )，其通过熔化制粒或熔体挤出方法制备。还公开了使用辅助赋形剂 如ProSolv 和无水乳糖以获得稳定性方面的辅助的益处。