[发明专利]吗啡与至少一种阿片拮抗剂的组合用于治疗阿片依赖性和用于防止阿片瘾患者非口服地滥用阿片制剂的用途

说明书

本发明涉及吗啡与至少一种阿片拮抗剂，特别是纳洛酮的组合用 于治疗人的阿片依赖性的用途。本发明还涉及阿片制剂与至少一种阿 片拮抗剂的组合用于防止阿片瘾患者非口服地滥用阿片制剂的用途。

毒瘾，一贯以来都是我们社会中的一大难题。长久以来便已知， 摄入某些物质如海洛因会导致依赖性。这里要区分身体依赖性和心理 依赖性(毒瘾)。在突然终止和显著减少所摄入的物质的量时会出现 身体依赖性。这会产生一些戒瘾现象，如呕吐和胃肠道的痉挛。从中 要区分真正的毒瘾，即心理依赖性，其被视作为独特的神经疾病。毒 瘾的症状是对于自己使用毒品缺乏控制直至危及自身以及强迫性要求 获得毒品。

本发明范畴内的毒瘾特别应理解为是一种阿片依赖性(由于阿片 样物质引起的心理的和行为上的紊乱；ICD-10的F11)。利用本发明 的方法可以特别好地治疗海洛因依赖性或阿片依赖性。

目前，通过对患者替代疗法，即将危险性的毒品换成危险性较小 的毒品或者通过受控条件下减少剂量而缓解患者的方法来治疗毒瘾。 但是，出于各种原因，并非每种毒品都能为患者所接受。作为替代剂 采用美沙酮，海洛因，丁丙诺啡和吗啡。美沙酮是具有下式的合成的 阿片制剂：

美沙酮自20世纪60年代便用作替代剂，更确切说既可以是光学 活性的L型也可以是外消旋的形式。美沙酮适于首先在海洛因患者身 上良好地缓解戒瘾现象。它具有长于海洛因的持续作用时间，可以无 显著效果损失地口服施用而不会引起“快感”(即特别欣快的感觉， 这种感觉是由例如海洛因引起并且导致毒瘾)。为了防止静脉内给药 的滥用，美沙酮在抗瘾治疗过程中通常作为糖浆施用，与糖和橙汁混 合。

但是美沙酮的作用各不相同并因此而不能简单地施用。美沙酮同 样也造成高度依赖性。美沙酮的戒瘾现象甚至会比海洛因保持得更久。 美沙酮如所有阿片剂一样会带来便秘，因为其对胃肠肌肉系统会产生 麻痹作用。另外，美沙酮似乎也具有显著的副作用。

WO97/33566A2中公开了含有缓释的吗啡和缓释的纳洛酮的剂型。 该剂型含有半透壁，该壁具有一个由类阿片物质(外层)和与其分开 的拮抗剂(内层)构成的双层核。由于类阿片物质与拮抗剂物理分离， 对于毒瘾患者来说通过分离措施得到类阿片物质就是一件易事，其中 例如首先刮破剂型的外壁然后拆除暴露的核的外壳。

WO01/58447A1中公开了具有控制释放性的基于缓释的吗啡和缓 释的拮抗剂的制剂。但是其中并无启示，拮抗剂应具有很小的生物利 用性。

WO99/32119A1和DE4325465A1公开了治疗疼痛的基于缓释的吗 啡和非缓释的纳洛酮的制剂，但是却并没有涉及本发明的应用领域。

现有技术中也公开了由特定的类阿片物质-镇痛剂和纳洛酮组 成的组合制剂。商品Nx含有喷他佐辛和纳洛酮。产品 N含有替利定和纳洛酮。但这里也涉及到的是镇痛制剂，其 中应防止所添加的纳洛酮作为毒品而滥用。迄今以来，还未考虑采用 这些商品作为毒品替代剂。现有技术中更多地试图使相应的制剂不可 能用作为毒品。

也已公开了丁丙诺啡与纳洛酮的组合用作为毒品替代剂。物质丁 丙诺啡由于该材料微弱的内在活性，只能对于部分阿片瘾患者适用作 替代剂。

因此，存在着对另一种且更好地治疗毒瘾方法的需要。

根据本发明，现已惊奇的发现，吗啡与口服时生物可利用性小于 5％的至少一种阿片拮抗剂的组合物是用于治疗毒瘾的适宜的替代剂。 同时能可靠地防止非口服的滥用。

因此，本发明涉及吗啡与口服时生物可利用性小于5％的至少一 种阿片拮抗剂的不可分离的组合物的应用，其用于制备用以治疗人的 毒瘾，特别是对毒瘾患者替代性治疗的仅只口服的药剂。

但本发明也涉及阿片制剂，优选是吗啡与口服时生物可利用性小 于5％的阿片制剂的不可分离的组合物的应用，用于制备用以防止在 阿片瘾患者中非口服的滥用阿片制剂的仅只口服的药剂。

本发明的物质组合物令人惊奇地成为理想的替代剂。试验过程中 表明，其受体特性和生理学降解途径在替代疗法范畴内是特别有益的。

滥用：

通过本发明的物质组合物可避免非口服的滥用。