[发明专利]c－KIT激活抑制剂、皮肤美白的化合物及含有该化合物的用于皮肤美白的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种与黑素合成、黑素细胞分化和成熟等相关的c-Kit 的激活抑制剂，具有皮肤美白作用(如治疗黑斑病或雀斑)的皮肤美白的 化合物，以及含有该皮肤美白的化合物作为活性成分的用于皮肤美白 的组合物。

背景技术

已知c-Kit是一种属于III类受体酪氨酸激酶(RTK)的受体，其与黑 素细胞的存活、增殖和分化相关。当皮肤暴露于紫外线时，皮肤中的 黑素细胞的数量会增加。c-Kit在这种反应中起到重要作用。已证实， 在K14(角蛋白启动子)-steel因子的转基因小鼠中，产生和分化黑素细 胞的毛囊‘生态位’中增加的干细胞生成因子(SCF)生长并分化成黑素细 胞以从生态位移出，并且证实如果在胚胎期用c-Kit的抗体ACK2处理 小鼠，则小鼠具有白色毛发和白色皮肤(Nature 416，854-860，2002)。

从一开始，与作为美白的化合物相比，更多的尝试致力于研究c-Kit 作为抗癌剂的靶。众所周知，伊马替尼(imatinib)(Gleevec，STI-571， Novatis，East Hanover，NJ，USA)已经作为一种用于治疗白血病的抗癌 剂，其以Bcr-Ab1激酶为靶。然而，已显示，6个接受伊马替尼处方的 患者皮肤中的黑色素水平下降，说明伊马替尼抑制了除Bcr-Ab1之外的 c-Kit的活性。因此，可以看出，SCF/c-Kit在人类黑素细胞的生长和持 续中起到重要作用(Cancer 98，2483-7，2003)。

同时，据报导，作为c-kit的配体的SCF在黑斑病的病斑部位的表 达过度超过正常皮肤部位(Korean J.Dermato1.2005；43(8)： 1046～1052)，并且在如UVB-黑变病、老年雀斑样痣、皮肤纤维瘤和咖 啡斑(Caffe aure macule)的过多黑色素存在的条件下，SCF会过度表达 (Pigment Cell Research 17：96-110.2004)。

如果c-Kit被激活，则该激活的c-Kit会激活MAP激酶，并且该激 活的MAP激酶顺序使为螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链蛋白的小眼畸形相关 转录因子(microphthalmia-associated transcription factor，Mitf)磷酸化，成 为激活态。激活的Mitf刺激如酪氨酸酶、Tyrp-2等的黑素合成酶的转 录以合成黑色素。当暴露于紫外线时，角化细胞分泌的SCF刺激黑素 细胞前体分化成含有c-Kit的成熟的黑素细胞，并且还通过刺激与黑素 合成相关的酶的转录刺激黑色素的合成。

如上所述，c-Kit主要与刺激由紫外线引起的黑素合成的信号转导 系统相关。因此，如果可能抑制c-Kit活性，则除抗癌作用之外可抑制 黑素细胞的分化和成熟。

通常，许多人希望有白皙和柔软的皮肤，但是如果黑素在其皮肤 中过度合成，他们则会有暗淡的皮肤色调，并且还会有黑斑病、雀斑 等。因此，如果抑制了皮肤中黑色素的合成，则可以使皮肤色调变亮 从而美白皮肤，并且还可以治疗由紫外线、激素和其他遗传因子引起 的如黑斑病、雀斑、老年雀斑样痣、皮肤纤维瘤、咖啡斑等的皮肤色 素沉着过度从而美白皮肤。

因此，混合对酪氨酸酶具有抑制活性的如氢醌、抗坏血酸、曲酸 和谷胱甘肽的常规化合物与如软膏或化妆品的皮肤可适用的组合物， 然后将合成的组合物用于皮肤美白领域中，例如，治疗黑斑病和雀斑。 然而，已证实，氢醌具有一些美白作用，但是由于其对皮肤的严重刺 激只能以极低的量使用。抗坏血酸也存在由于其易于氧化使包含抗坏 血酸的化妆品组合物的气味和颜色易于改变的问题。同时，如谷胱甘 肽、半胱氨酸等的硫醇化合物具有固有的难闻气味和经皮肤送递的相 关问题，并且由于其高极性使其糖苷和衍生物还难于用作混合成分。

发明内容

技术问题

因此，本发明的一个目的是提供一种能够抑制与黑素合成、抗癌 活性等相关的c-Kit的活性的c-Kit激活抑制剂。

另外，本发明的另一个目的是提供一种皮肤美白的化合物和用于 皮肤美白的组合物，其能够安全使用而对皮肤没有任何副作用且对色 素沉着具有极好的抑制作用。

技术方案

为了实现第一目的，本发明提供了一种c-Kit激活抑制剂，其为选 自由下列化学式1～10表示的化合物组成的组中的黄酮衍生物。

【化学式1】