[发明专利]新颖的二氮杂双环烷烃衍生物和它们的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的二氮杂双环烷烃衍生物，它们被发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种胆碱能受体类型发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。

众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。

不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接与酒精中毒有关的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。事实上，若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷或5-羟色胺能缺陷。

发明概述

本发明致力于提供新颖的烟碱样和/或单胺受体调节剂，这些调节剂可用于治疗与胆碱能受体有关的疾病或障碍，特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，以及治疗涉及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物原性胺转运蛋白的疾病或障碍。

在其第一方面，本发明提供新颖的式I二氮杂双环烷烃衍生物

其异构体或其异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中

n是1、2或3；

A代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，该碳环或杂环基团任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基；

B代表苯基或萘基；5-6元芳族单环的杂环基团；或者芳族双环的杂环基团；该芳族基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONR″′R″″，-NR″′(C＝Z)R″″和-NR″′(C＝Z)NR″′R″″；其中Z代表O、S或NR″″′；其中R″″′代表氢、烷基或氰基；R″′代表氢或烷基；R″″代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基，或者单环碳环或杂环基团，任选地被选自下组的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基或苄基；且

L代表单一(共价)价键(即L不存在)；或者连接基团，选自-CH₂-、-O-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO₂)NR″″″-和-NR″″″(SO₂)-；其中R″″″代表氢或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH₂-、-SO-、-SO₂-、-NR″″″′-；其中R″″″′代表氢或烷基；且m是0、1、2或3。

在其第二方面，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明二氮杂双环烷烃衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

在进一步的方面，本发明涉及本发明二氮杂双环烷烃衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人类疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。

在最后的方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人类疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包含对有此需要的这样一种活的动物体给予治疗有效量的本发明二氮杂双环烷烃衍生物。

从下列详细说明和实施例，其他发明方面将为本领域技术人员所显而易见。