[发明专利]羰基不对称烷基化

说明书

发明领域

本发明涉及羰基基团立构选择烷基化反应的方法和中间产物。本发明 特别提供了抗抑郁药依地普伦(Escitalopram)的立构选择性制备。

发明背景

用于季碳原子的不对称的构造方法很少。特别是应用于叔醇的合成， 至今仍是合成有机化学的一项挑战。叔醇不对称制备最直接的方法包括向 酮上立构选择地加成有机金属试剂。但是，试剂控制和催化的手段仅限于 几个有限的例子(参见：Ramon，D.J.；Yus，M.Angew.Chem.Int.Ed.2004， 43，284-287)。因此，需要用于制备手性叔醇的方法。

有特别兴趣的叔醇是具有式(II)的化合物，该化合物为制备药物依地普 伦(I)的重要中间产物，而该药物是已知确认的抗抑郁药。其为一种选择性 的中枢作用血清素(5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)；5-HT)再摄取抑制剂， 因此具有抗抑郁作用。

依地普伦最初在由H.Lundbeck A/S在EP 347066中公开。在该专利 中要求保护依地普伦，并且进一步给出先基于分离反应中间产物的R-和 S-对映体，再将光学纯(enantiomerically pure)二醇(II)或不稳定酯转化为依 地普伦(I)的两种制备方法。

第一种方法包括将外消旋4-[4-二甲基氨基-1-(4-氟基-苯)-1-羟基-丁 基]-3-羟甲基-苄腈(式II))转化为相应的两种非对映的酯(通过使用一种手 性酸氯化物)，其可通过非手性的固定相上的色谱或馏分结晶分离。通过碱 性促进下的闭环反应将具有所需立体化学的酯转化为依地普伦。在US 4650884中公开了具有式(II)的外消旋二醇及其在合成西酞普兰 (citalopram)中的应用。

EP 347066中描述的第二种方法基于通过使用(+)二-O’，O’-甲苯酰酒石 酸为拆解试剂的典型拆解来分离具有式(II)的外消旋二醇。根据EP 347066，该种拆解方法的产率为55％(基于外消旋二醇(II)的产率为 27.5％)。将光学纯二醇经过后续的脱水闭环反应(MsCl，Et₃N)可制得依地 普伦。

在WO 03/006449中公开了通过在手性固定相上采用制备色谱分离二 醇(II)的对映异构体。通过这种分离方法Ee(对映体过量)大于99％且产率 大于95％(基于外消旋二醇(II)计算为47.5％)。通过在基于碳水化合物固定 相上使用SMB技术(SMB＝模拟移动床)来实现大规模色谱。根据EP 347066 来将光学纯二醇(II)转化为依地普伦。

在WO 04/014821中公开了第四种方法，该方法依靠使用酶(酯酶和脂 肪酶)来分离具有式(II)的外消旋二醇。外消旋二醇(II)或外消旋二醇(II)的 酯的酶促酰化反应或脱酰化反应会分别导致含有优先的一种对映体为具 有式(II)的二醇和第二种对映体为二醇(II)的酯。经过分离后可进行上述的 闭环反应。

所有上述四种制备对映体纯依地普伦的方法都由具有式(II)的外消旋 二醇开始。基于外消旋二醇(II)，采用上述任何过程获得的依地普伦的理论 总产率都在50％以内。

尽管非常需要，目前还没有报道不基于外消旋二醇(II)的分离的对映体 富集或纯的具有式(II)的二醇的不对称合成。该种合成方法将会显著的增加 依地普伦的总产率。

已经发现对含有将要烷基化的羰基基团的化合物连接上手性基团来 说，硼酸(boric acid)或取代硼酸(boronic acid)衍生物是非常有用的桥接元 素。因此在含有羰基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的官能 团(下文表述为“锚固基团”)的化合物中，硼酸酯(borate)和取代硼酸酯 (boronate)可用于羰基基团的不对称烷基化反应。不对称烷基化可以通过以 下方式进行：将含有将要烷基化的羰基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生 物相互反应的锚固基团的化合物与硼酸或取代硼酸衍生物混合，加入手性 醇，并且加入有机金属化合物。在烷基化反应之后，硼酸酯和取代硼酸酯 可以通过水解轻松去除。

通过本发明的过程，所需的二醇(II)的S-对映体(或相应的R-对映体) 可以在高产率下制得。因此，可以在无需分离外消旋二醇(II)的情况下合成 依地普伦。

发明内容