[发明专利]2－咪唑化合物用于治疗CNS障碍的用途

说明书

本发明涉及式I化合物及其有药学活性的盐、外消旋混合物、对映异构 体、旋光异构体和互变异构形式在制备用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相 性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神障碍如 精神分裂症、神经疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、 偏头痛、高血压、药物滥用(substance abuse)和代谢障碍如进食障碍、糖尿 病、糖尿病合并症、肥胖、血脂异常(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍、 体温内稳态障碍和功能不良(malfunction)、睡眠和昼夜节律障碍以及心血 管障碍的药物中的用途：

其中：

R是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷 基，或者是4-(CH₂)₂C(O)-萘基；

X是-S-或-NH-；

芳基是选自苯基、萘-1-基、萘-2-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基的芳族基团；

杂芳基是含有至少一个N或S环原子的芳族基团，其选自噻吩-3-基或嘧 啶-5-基；

n是1、2或3。

式I中公开的化合物是已知的化合物，其例如在US 6,268,389或以下提 到的参考文献中有描述，或者包括在公共化学文库中。

已经发现式I化合物对痕量胺相关性受体(trace amine associated receptor)(TAAR)、尤其是对TAAR1具有良好的亲和性。

典型的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺) 作为神经递质在中枢和外周神经系统中起着重要作用[1]。它们的合成和储 存以及它们在释放后的降解和重摄取被紧密调控。已知生物胺水平失衡可 引起在多种病理学条件下脑功能改变[2-5]。第二类内源性胺化合物-即所 谓的痕量胺(TA)-在结构、代谢和亚细胞定位方面与典型的生物胺明显部 分相同。TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以一般比典型的 生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。

它们的失调已经被与多种精神疾病如精神分裂症和抑郁[7]以及其它 病症如注意缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、药物滥用和进食障碍[8，9]联 系起来。

长期以来，根据在人和其它哺乳动物的CNS中的解剖学上离散的高亲 和性TA结合部位仅假设TA特异性受体[10，11]。因此，TA的药理作用被认 为是通过众所周知的典型生物胺的机制经由触发其释放、抑制其重摄取或 经由与其受体系统的“交叉反应”而被介导的[9，12，13]。随着近来鉴别了 GPCR的新家族的数个成员：痕量胺相关性受体(TAAR)[7，14]，这种观点 发生了显著改变。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16 个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外：TAAR2 含有1个内含子)，它们相互毗邻地位于同一染色体片段上。与深入的GPCR 药效团相似性比较相一致的接受基因的系统发生关系以及药理学数据表明 这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1属于在人和啮齿动物之间高 度保守的四个基因(TAAR1-4)的第一个亚类。TA通过Gαs激活TAAR1。表 明TA失调对多种疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动症、药物滥用、帕金 森病、偏头痛、进食障碍、代谢障碍的病因有作用，因此，TAAR1配体具 有用于治疗这些疾病的高潜能。

因此，有广泛的兴趣来增加关于痕量胺相关性受体的知识。

所用的参考文献：

1.Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts， J.L，和Squire，L.R.，编辑)，第193-234页，Academic Press；

2.Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatment approaches to depression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；