[发明专利]用于治疗代谢紊乱的化合物

说明书

背景技术

糖尿病是发病和死亡的重要原因。慢性高血糖会导致多种使人虚弱 的并发症：肾病，通常必须进行透析或肾脏移植；周围神经病变；导致 失明的视网膜病；导致截肢的腿脚溃烂；脂肪肝病，有时发展成肝硬化； 并容易引发冠状动脉疾病和心肌梗塞。

糖尿病有两种主要类型。I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)) 是由于胰岛内产生胰岛素的β细胞的自身免疫性损伤所致。该病通常发 作在儿童期或青春期。治疗方法主要包括每天多次注射胰岛素，并结合 频繁检测血糖水平以指导对胰岛素剂量的调整，这是因为过量的胰岛素 会导致低血糖症，随之导致大脑损伤和其他功能损伤。

II型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))通常在成人期发展。 NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等利用葡萄糖的组织对胰岛素作用 的抵抗有关。起初，胰岛β细胞通过分泌过量的胰岛素进行补偿。最终 胰岛衰竭，导致补偿不全和慢性高血糖症。相反，中度的胰岛机能不全 可先于外周胰岛素抵抗而发生或与外周胰岛素抵抗同时发生。有几类药 物可用于治疗NIDDM：1)胰岛素释放剂，它直接刺激胰岛素释放，有 低血糖症的危险；2)膳食胰岛素释放剂，其加强葡萄糖诱导的胰岛素分 泌，必须在每餐前服用；3)双胍类药物，包括二甲双胍，该类药物能削 弱肝糖异生(在糖尿病中反常升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮 衍生物罗格列酮和吡格列酮，胰岛素增敏剂能提高对胰岛素的外周应答， 但有诸如体重增加、浮肿和偶发的肝脏毒性等副作用；5)胰岛素注射剂， 在NIDDM的后期，当胰岛在长期的过度刺激下已经衰竭时，经常需要 该胰岛素注射剂。

在没有明显的高血糖症的情况下也会发生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗 通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。该类异常 构成“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪肝有 关，脂肪肝可发展成慢性肝炎(NASH；“非酒精性脂肪性肝炎”)、纤维 化和肝硬化。总体而言，胰岛素抵抗综合征包括但不局限于糖尿病，年 龄超过40岁的人发病和死亡的重要原因大多始于胰岛素抵抗综合征。

尽管存在这些药物，糖尿病仍是一个重要的且日益严重的公众健康 问题。糖尿病的晚期并发症消耗很大比例的国家卫生保健资源。需要能 有效处理胰岛素抵抗和胰岛衰竭的主要缺陷、与已有药物相比副作用更 少或更温和的新型口服活性治疗剂。

目前没有安全有效的治疗脂肪肝疾病的方法。因此这样的治疗方法 在治疗该病症方面将很有价值。

WO 04/091486、WO 04/073611和WO 02/100341(均属于维尔斯达医 疗公司)披露了化合物末端的醇或醚部分被羧酸或羧酸酯部分所取代的特 定化合物。前述出版物没有披露如下所示的式I范围内的任何化合物。

发明内容

本发明提供一种如下所述的生物活性剂。本发明提供如下所述的生 物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血 症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的药物方面的 用途。本发明提供治疗患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂 血症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的哺乳动物 对象的方法，所述方法包括给对象施用有效量的如下所述的生物活性剂。 本发明提供一种包含如下所述的生物活性剂和药学可接受的载体的药物 组合物。

本发明的生物活性剂是式I化合物：

其中，n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1； R¹是具有1～3个碳原子的烷基；R²是氢、卤素、具有1～3个碳原子的 烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或者是具 有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、 具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基 和全氟甲氧基；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷 基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A 是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述 杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价连接。作为选择，所述生物 活性剂可以是式I化合物的药学可接受的盐。