[发明专利]胃酸分泌的快速作用抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药学可接受锌盐的用途，所述锌盐优选为单独或任选与一种 或多种蛋白泵抑制剂(PPI)、H2阻断剂、抗-幽门螺旋杆菌(H.pylori)抗生素/ 抗微生物剂、细胞保护剂组合，或本文其它地方所述的组合药物组合的水溶 性锌盐，所述锌盐用于提供任选的减少胃酸分泌的任选长时程的快速作用， 包括胃底的酸分泌(通过抑制小泡(vacuolar)H⁺-ATP酶)，和胃的上部区域的 酸分泌(通过抑制H⁺/K⁺-ATP酶)，因而在静息期期间升高胃的pH值，并且 在分泌期期间减少胃酸释放时程，和用于治疗包括胃食管反流疾病(GERD)、 非侵蚀性反流疾病(NERD)、Zollinger-Ellison综合征(ZE病)、溃疡病和胃 癌疾病，并阻止或减少溃疡病的发生可能性。此外，本发明方法可用于治疗 对质子泵抑制剂(PPI)无反应的患者，并且作为传统治疗的替代方法，或治疗 由快速或完全抑制促分泌物诱导的酸分泌所引起的疾病。

相关申请

本申请要求2006年1月27日的美国临时申请US60/762,595，2006年2 月3日提交的US60/764,834和2006年10月11日提交的US60/850,891的优 先权，每个所述申请在此处全部引入作为参考。

发明背景

哺乳动物胃壁细胞的0.16N浓盐酸的产生包括神经和激素调节反馈环 路的复杂组合^1-3。在细胞激活后，存在复杂的离子的细胞转移，从而形成酸 ^4-7。这些成分中任意一种的破坏(分泌受体、或离子转运体)可导致酸分泌的 停止或酸分泌过多。后者中，每年超过三千万患者患有胃酸相关疾病，并且 患者数量逐年增加^8-11。临床上，酸的不受控制的释放或连续的分泌过多可 导致胃和肠上皮两者均改变，但是在更严重的情况下，可导致食道糜烂，这 可导致组织化生和死亡^12-14。最近也出现了证据，表明高酸分泌性状态的复 发期延长可导致胃类癌的形成¹⁵。

在尝试设计阻止胃酸分泌过多的治疗中，近年来使用了许多方法，其中 两种最成功的是：a)胃壁细胞底外侧膜上组胺受体的抑制，b)靶向H，K-ATP 酶的质子泵特异性药物(也称质子泵抑制剂；PPI)^16-18。两种治疗均极大地改 善了患有这种疾病的患者的生活质量，然而当仍然服用药物时经历复发疾病 的患者数量一直在增加^19，20。尽管这些治疗有高度的有效性并在全世界的临 床上使用，但是也有胃酸相关疾病的治疗失败的报道，并且症状缓解的发生 程度和速度对于患者是十分重要的²¹。估计约30％的GERD患者服用PPI 的标准剂量时仍有症状²²。此外，PPI药物具有较短的血浆半衰期，常导致 夜间酸突破(breakthrough)²³。在一般给药方案4-5天后，PPI的治疗口服剂量 到达稳态并从而到达最大有效浓度²⁴。PPI药物的这种缓慢并且累积作用的 发生与它们仅抑制当PPI药物存在时有活性的泵的能力有关。在PPI给药后， 有酸分泌的恢复，这是部分地由酶的从头合成所导致的²⁵。

锌是饮食的重要部分，所有细胞需要锌以维持膜的完整性和功能。细胞 内锌的缺乏导致细胞凋亡事件和细胞死亡^26-30。之前的研究探索了锌在保护 性屏障又称胃表面的粘液凝胶层的增殖和产生中的潜在作用^31-34。这些研究 错误地将胃酸分泌的减少归咎于凝胶层厚度的增加^33-35。