[发明专利]Na/K－ATP酶配体

说明书

相关申请的相互参照

本专利申请要求于2006年1月31日递交的美国临时专利申请系列号 60/763,783的权益。

发明领域

本发明涉及在药学或化妆品可接受载体中的将会刺激Na/K-ATP酶信号传 导的Na-K-ATP酶配体的药物组合物。在一个实施方式中，所述组合物可以用 于预防皮肤疾病的发展或治疗皮肤疾病。在另一个实施方式中，所述组合物可 以用于抑制组织纤维化。我们同时也发现本发明对高血压的治疗和伤口闭合的 治疗有益。

发明背景

化合物可以通过局部或全身施用来用作药剂。用于这一目的的制剂可以包 括载体、保护剂、抗氧化剂(例如维生素C或E)以及其它药学和药理学试剂。 同时也希望这些化合物可以在包括将化合物传递至靶区的分子识别的递药系统 中使用(口服、局部应用、注射或植入)。在其它方法中，这些递药系统可以包 括脂质体技术或免疫方法。天然的或合成的那些可以调节受体和大分子的产生 或细胞作用的化学药物在例如皮肤病的反常的治疗中有用。

在过去的几十多年中，为了鉴别和证实那些可以参与Na.sup.+、K.sup.+-ATP 酶酶系统调节的因子的存在，众多研究者已经投入很大的精力去研究哺乳动物 组织和体液的提取物。现在，已经提出大量的证据来支持这些内源性因子或因 子家族的存在，它被认为可以抑制Na.sup.+，K.sup.+-ATP酶系统。此外，这些抑 制特性暗示着所述因子参与数种生理学作用。然而，虽然这些早期研究者提出 了多方面的数据，但是存在关于它们作用机理的很多争论，因此所述因子在生 理学上很重要。

发明简述

本发明一般涉及利用某些化合物对一定疾病的控制。我们使用了药物组合 物，其包括：药理有效量的在药学可接受载体中的至少一种将会刺激Na/K-ATP 酶信号传导的Na-K-ATP酶配体。

这一组合物诱导传导信号的Na-K-ATP酶与脂质、蛋白激酶、磷酸酶、离 子通道、转运蛋白以及其它可溶性蛋白和膜蛋白的相互作用以形成各种被称为 Na/K-ATP酶信号体的信号传导复合物。该方法维持了正常的皮肤结构和功能。 因此，向患者给予有效剂量的本发明的药物组合物来预防和治疗需要所述预防 和治疗的患者的皮肤疾病及其发展。该方法包括通过局部给予或注射给予药物 组合物来增强皮肤成纤维细胞胶原的生成以与预防或逆转老化相关的皮肤张力 (tone)丧失的步骤。该方法同样也可以包括将药物组合物用作对伤口闭合的局部 或全身增强作用的步骤。

我们已经证明了Na/K-ATP酶与不同脂质和蛋白质的相互作用。这些相互 作用导致构成Na/K-ATP酶信号体的多功能复合物的形成。Na/K-ATP酶可以不 依赖于其泵功能来调节许多重要的细胞功能和传导CTS信号的认识已经促使我 们确定Na/K-ATP酶信号体的分子组成和该信号体行使功能的分子机制。这些研 究已经给我们提供了几个新的对分子功能进行分子介入的靶点，从而有新的治 疗方法和诊断方法。在一个实施方式中，我们公开了那些与预防或逆转老化相 关的皮肤张力丧失以及加速伤口愈合的应用的其中之一。

我们发现了强心类固醇、海蟾蜍毒素(MBG)的高循环水平和由肾部分切 除术(PNx)诱导的实验性肾衰竭中的心肌纤维化之间的关系。简而言之，我们 观察到PNx动物有实质性的心肌纤维化。同时也可以通过给予MBG来诱导这 一纤维化而达到相类似的血中浓度。可以通过在PNx手术前对进行动物针对 MBG的免疫来减弱这一纤维化。典型的免疫组织化学影象被显示如下，用以举 例说明。

本发明的其它目的和优点对于本领域技术人员来说，在回顾下面优选实施 方式的详述和相应附图后将会变得显而易见。

附图简述

图1表示Na/K-ATP酶信号体的作用途径；

图2表示海蟾蜍毒素(MBG)对收缩压的作用；

图3表示MBG在心脏、肾脏和肝纤维化中的作用；

图4表示MBG加速伤口愈合的作用；

图5(a)和图5(b)表示MBG在溶胶原蛋白表达中的作用；

图6(a)表示dP/dt数据；

图6(b)表示dP/dt数据；

图6(c)表示LVEDP数据；

图6(d)表示MSEC数据；