[发明专利]用新型腺病毒治疗癌症的方法和组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是2004年7月9日提交的标题为“利用新型腺病毒治疗癌症的组 合物和方法”的目前未决的序列号为10/888,492的美国专利申请的部分继续 申请，序列号为10/888,492的专利申请要求2003年7月9日提交的美国临 时申请60/486,219的优先权，这两篇专利文献均全文引入本文作为参考。

技术领域

概括而言，本发明涉及一种癌症治疗。具体而言，本发明涉及一种基于 腺病毒的癌症治疗。

背景技术

在过去的60年中尽管诊断和治疗都有进步，但每年与癌症相关的死亡 人数仍没有下降。常规癌症疗法(外科手术，放射疗法，化学疗法)对早期 患者的治愈率较高，但许多癌症会复发且大部分晚期癌症患者最终还是死于 该疾病。常规癌症疗法的局限性不在于它们不能消除肿瘤，而在于消除肿瘤 的同时对患者造成过度损伤。正是这种顾虑限制了外科切除手术的使用范 围、放射剂量和照射体积以及化疗药物的剂量和组合使用。若在肿瘤和正常 组织之间的反应差异性没有明显提高(即：治疗指数)，则治疗效力的改进 是没有临床价值的。

但是，治疗癌症的改进方法和新型药剂已提高了各种癌症患者的存活时 间和存活率。例如，改进的手术的和放射疗法的程序可更有效地切除局部的 肿瘤。然而，手术方法由于例如肿瘤的位置或转移肿瘤细胞的扩散而受到限 制。放射疗法也受其它限制放射剂量的因素的限制。具有一定抗辐射性的肿 瘤在此剂量下不能被治愈。

尽管单一的治疗方法如放射疗法，化学疗法，手术或免疫疗法可改善患 者的病情，但组合使用这些方法可获得更好的效果。尤其是，可定向于含有 肿瘤的局部区域的放射疗法和可提供全身治疗模式的化学疗法或免疫疗法 的组合治疗对已发生或可能发生疾病扩散是有效的。不幸的是，放射疗法的 治疗效力在肿瘤细胞具有一定抗辐射性时是受限的，因为剂量受到在辐射区 域内正常组织的耐受力的限制。因而，需要使癌症肿瘤对放疗的作用敏感化 以便能更有效地降低患者体内的肿瘤的严重性。另外，发展一种能更特异地 隔离辐射区域的治疗是有效的，从而防止放射治疗对健康细胞的影响。

在有关方式中，为减少某些化学疗法的不需要的效应，使用腺病毒载体 以所谓的“化疗基因”转化肿瘤细胞，所述“化疗基因”能将无毒性物质或“前体 药物”转化成有毒的、有治疗效果的形式。正在考虑利用几种涉及基因治疗 的新方法来改进癌症治疗的治疗指数。

这些方法之一为所谓的“自杀基因疗法”，该方法包括转运和表达非哺乳 动物的基因，该基因编码的酶将无毒性前体药物转化成有毒的抗代谢药。目 前正处于临床试验评价的两种“自杀基因”是大肠杆菌的胞嘧啶脱氨酶(CD) 和I型单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶核苷激酶(HSV-1TK)基因，它们分别赋予5- 氟胞嘧啶(5-FC)和9-(1，3-二羟-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(GCV)的敏感性。这些基因 靶向转移至肿瘤后，前体药物5-FC和GCV被局部地转化成可导致大量肿瘤 细胞死亡的有效化学治疗药剂(参见下面的参考文献部分的列表中的参考文 献1(和它所引用的参考文献))。因而，减轻了与常规化学疗法相关的剂量 限制性(dose-limiting)全身毒性。

之前，已将细菌CD和野生型HSV-1TK基因偶联以形成一种新型的 CD/HSV-1TK融合基因(参见参考文献部分列表中的参考文献1)。CD/HSV-1 TK融合基因可实现组合使用CD/5-FC和HSV-1TK/GCV自杀基因疗法。之 前已证明CD/5-FC和HSV-1TK/GCV自杀基因疗法可使恶性肿瘤细胞对特 定药剂敏感，重要的是使它们对辐射敏感(参见参考文献1-9)。使用一种含 有原型CD/HSV-1TK融合基因(参考文献10)的新型的、溶瘤的和具有复 制能力的腺病毒(Ad5-CD/TKrep)，在一些临床前癌症模型中(参考文献 10-13)和最近在人前列腺癌患者(参考文献14和15)中已证明了具有复制 能力的腺病毒介导的双自杀基因疗法不结合和结合放射疗法的安全性和疗 效。