[发明专利]诱导材料成核的方法

说明书

相关申请交叉参考

本申请要求2006年2月10日提交的美国临时专利申请序列号 60/771868的优先权。

发明领域

本发明涉及一种成核方法，更具体地，涉及一种诱导材料中相变 成核的方法，其中最初使材料达到接近或低于相变温度的温度，随后 减压以便诱导材料的成核。

发明背景

控制冻干或冷冻干燥法冷冻阶段中成核的通常随机过程以同时 减少完成冷冻干燥所需处理时间和增加成品中瓶与瓶之间产品均匀 性在本领域中是非常希望的。在典型的药物冷冻干燥法中，将包含普 通水溶液的多个瓶放在架上，架通常以控制速度被冷却到低温。每个 瓶中的水溶液被冷却到低于溶液的热力学冻结温度并保持在过冷亚 稳液态直到成核发生。

瓶上成核温度范围随机分布在接近热力学冻结温度的温度和明显 低于热力学冻结温度(例如，直到约30℃)的一些值之间。这种成核 温度分布导致冰晶结构和最终冻干产品的物理性质的瓶与瓶差异。另 外，冷冻干燥法的干燥阶段必须非常长以适应自然随机成核现象产生 的冰晶尺寸范围和结构。

已使用添加剂增加过冷溶液的成核温度。这些添加剂可呈现多种 形式。众所周知，某些细菌(例如丁香假单胞菌)合成能在过冷水溶 液中帮助有核冰形成的蛋白质。可将细菌或它们的分离蛋白加入到溶 液中提高成核温度。几种无机添加剂也表现出成核作用；最常见的这 类添加剂为碘化银AgI。通常，任何添加剂或污染物都具有用作成核 剂的可能。在包含高的颗粒物水平的环境中制备的冻干瓶通常在比低 颗粒物环境中制备的瓶低的过冷程度下成核和冻结。

所有上述成核剂都被列为“添加剂”，因为它们改变了它们相变 成核所在介质的组成。对于FDA规定和认可的冻干药物产品，这些添 加剂一般不能被接受。当瓶成核和冻结时，这些添加剂也不能提供对 时间和温度的控制。相反，添加剂仅仅对提高瓶的平均成核温度起作 用。

冰晶可自身用作过冷水溶液中冰形成的成核剂。在“冰雾”方法 中，湿的冷冻干燥机充满冷气体以产生小冰粒的气相悬浮体。冰粒被 转移到瓶内并在它们接触流体界面时引发成核。

“冰雾”方法不能以控制的时间和温度同时控制多个瓶的成核。 换句话说，当引入冷蒸汽到冻干机内时，成核事件不能在所有瓶内同 时或瞬时发生。冰晶将用一定时间进入每个瓶以引发成核，并且对于 冻干机内不同位置的瓶，迁移时间可能不同。对于大型工业冻干机， “冰雾”方法的实施将要求系统设计变化，因为可能需要内部对流装 置来帮助“冰雾”在整个冻干机内内的更均匀分布。当冻干机架被连 续冷却时，第一个瓶冻结时和最后一个瓶冻结时之间的时间差将在瓶 之间产生温度差异，这将增加冻干产品中瓶与瓶之间不均匀性。

利用刻划、刮擦或粗糙化的瓶预处理也用于降低成核所需要的过 冷程度。同其它现有技术方法一样，瓶预处理也不能在单个瓶成核和 冻结时提供对时间和温度的任何程度控制，而是仅仅提高了所有瓶的 平均成核温度。

振动也用于亚稳材料中的相变成核。足以诱导成核的振动发生在 超过10kHz的频率下，并可使用各种设备产生。通常这种频率范围内 的振动被称为“超声”，但在10kHz-20kHz范围内的频率一般在人的 听觉范围内。超声振动经常在过冷溶液中产生气穴现象或形成小气 泡。在瞬时或惯性气穴现象状态下，气泡迅速长大并破裂，导致非常 高的局部压力和温度波动。超声振动诱导亚稳材料成核的能力通常归 因于瞬时气穴现象引起的扰动。命名为稳定或非惯性的其它气穴现象 状态特征在于表现出稳定体积或形状振荡而不破裂的气泡。美国专利 申请20020031577A1公开了超声振动可诱导成核，即使在稳定气穴 现象状态下，但没有提供这种现象的解释。GB专利申请2400901A也 公开了可通过降低溶液附近的环境压力或在溶液中溶解挥发性流体 来增加使用频率超过10kHz的振动在溶液中引起气穴现象并因此成核 的可能性。

过去还使用电冷冻法诱导过冷液体中的成核。通常通过在浸没于 过冷液体或溶液中的间隔窄的电极之间以连续或脉冲方式输送相对 高的电场(～1V/nm)实现电冷冻。与典型冻干应用中的电冷冻方法 有关的不足包括实施和维护的相对复杂性和成本，尤其对于使用多个 瓶或容器的冻干应用。而且，电冷冻不能直接应用于包含离子物种的 溶液(例如NaCl)。